他汀类药物在肺疾病治疗应用的研究进展

【摘要】近来的研究发现他汀类药物除了降脂作用外，还具有多效性,包括抗氧化，抗炎，免疫调节，降低细胞因子水平，提高内皮细胞功能和防止血栓形成，降低炎性反应等。他汀类药物对肺疾病的作用机制尚存在争议，但研究已经证实可能对肺疾病有治疗作用。本文综述了他汀类药物的多效性在放射性肺损伤、肺肿瘤、肺动脉高压、肺纤维化、急性肺损伤、慢性肺损伤等肺疾病中应用的研究进展。 
　　【关键词】肺疾病；他汀类药物；治疗；进展 
　　【Abstract】Recent study have found that statins have lipid-lowering effect, multi-effect, including antioxygen, anti-inflammatory, immunomodulatory, lower levels of cytokines, improve endothelial cell function and prevention of thrombosis, reduce inflammation reactions. Statins on the treatment of pulmonary disease mechanisms are still controversial, but studies have confirmed that it may have therapeutic effects to pulmonary disease. In this paper, statins pleiotropism at radiation-induced lung injury, lung tumor, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, acute lung injury, chronic lung injury and other lung diseases will be reviewed. 
　　【Key Words】Lung disease; Statins; Treatment; Progress 
　　 
　　有人把20世纪90年代的他汀类药物和20世纪40年代的青霉素相媲美，称之为他汀类药物的新纪元。近年来大规模临床试验相继证明：他汀类药物可显著降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，明显降低心血管事件的发生率和死亡率，在冠心病的一级、二级预防中有着重要的作用。同时，从基础研究到临床研究，越来越多的证据表明，他汀类药物除了降脂作用外，还具有多效性,包括抗氧化，抗炎，免疫调节，降低细胞因子水平，提高内皮细胞功能和防止血栓形成，降低炎性反应和内皮素(ET) ,血管紧张素II受体1(AT1)的表达，抑制血管平滑肌细胞的增殖和金属基质蛋白酶活性，降低血凝和血小板活化，增加内皮祖细胞数目和改善内皮功能等独立于其降脂以外的作用。他汀类药物的多效性决定了其可能对多种疾病有益。本文对他汀类药物多效性在肺疾病的研究进展进行探讨。 
　　 
　　1 放射性肺损伤 
　　 
　　国内戚好文教授的研究［1］证明：在放射性肺损伤 中血浆内皮素1( endothelia 1, ET-1)、 白细胞介素8（interleukin-8, IL-8）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）水平的变化能反映放射性肺损伤的严重程度，维甲酸、氟伐他汀能抑制肺组织ET-1、IL-8、TGF-β1的表达，降低血浆ET-1、IL-8 、TGF-β1水平，可能是维甲酸、氟伐他汀治疗放射性肺损伤的一个作用机理。地塞米松在放射性肺损伤中作为常用的治疗药物，研究中发现地塞米松治疗肺泡炎症的效果明显较维甲酸、氟伐他汀效果差。维甲酸、氟伐他汀对放射性肺损伤的影响又以两种药物联合效果更好，而且副作用小，可能与两药联合时剂量减小，两种药具有协同作用有关。 
　　 
　　2 肺肿瘤 
　　 
　　他汀类药物属HMG-CoA还原酶抑制剂，可通过影响关键信号分子如GTP结合蛋白的异戊二烯化调控包括肿瘤细胞在内的多种细胞的增殖与凋亡。Ukomadu等［2］ 研究发现，他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，清空细胞内甲羟戊酸(mevalonate, MVA，系类异戊二烯的前体)，影响ras基因翻译后修饰,阻滞P21蛋白正确锚定于细胞膜上，限制P21蛋白与底物和调节分子的相互作用，影响细胞跨膜信号的正常转导，改变细胞的生物学行为。他汀类药物可以通过MVA途径抑制P21蛋白异戊二烯化，还可通过下调生存素mRNA的表达，抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞增殖、诱导细胞凋亡这为NSCLC的治疗提供了新的思路。HMG-CoA还原酶抑制剂将细胞阻滞于G1晚期，潜在的增加了肿瘤细胞对放疗的敏感性，达到临床增敏疗效。Shannon［3］的研究表明美伐他汀可明显增强放疗对NSCLC的抑制作用，且抑制作用随作用时间的延长和美伐他汀剂量的增加而增强，证实美伐他汀有放疗增敏作用。 
　　 
　　3 肺动脉高压 
　　 
　　尽管目前对他汀类药物降低肺动脉高压的作用机制存在争议，但大部分动物实验支持他汀类药物可能通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、改善血管内皮功能、抑制炎症反应等作用降低肺动脉高压，其确切的作用机制尚需进一步研究。Peters［4］评价了肺动脉高压患者使用辛伐他汀的安全性和有效性。辛伐他汀治疗后患者的6 min步行距离、心输出量均有提高，而右室收缩压降低，患者生存率提高。不引起肝功能异常或明显的肌肉炎症。因此辛伐他汀用于治疗肺动脉高压似乎比较安全。虽然他汀类药物不太可能成为治疗肺动脉高压的主要药物，但可能成为目前有效治疗肺动脉高压的辅助药物，对此还需大规模、多中心、随机、双盲的临床实验子以进一步证实。 
　　3.1 改善肺血管血管收缩，扩张血管 一氧化氮( nitric oxide, NO)对血管内皮正常功能的维持有重要作用，而 PAH患者NO水低于正常。辛伐他汀可以加强eNOS mRNA的稳定性，使其半衰期自13 h延长到38 h，从而直接增加NO生物合成。N ishimura等［5］的研究证实，在安慰剂组的PAH大鼠eNOS的基因表达降低，而辛伐他汀治疗组eNOS的基因表达恢复至接近正常水平。 3.2 改善肺血管重塑 有学者的研究表明：他汀类药物诱导凋亡的机制可能在于其抑制RhoA/ Rho激酶途径［6］。在对急性肺栓塞导致PAH的实验大鼠研究中发现,阿托伐他汀可能通过降低MMP-9信使核糖核酸的水平等途径降低明显升高的肺组织中具有活性的MMP-9，从而改善PAH［7］。 
　　3.3 抑制炎症 炎症、慢性缺氧和内皮功能失调可引起肺血管重建并致肺动脉高压。肺血管周围炎性浸润的程度与内皮舒张功能和肺动脉的结构异常相关。Toshihiko［8］等的实验表明单核细胞引起内皮细胞损伤，导致早期的炎症反应，随后因血管内皮增生而引起肺动脉压增高。LEE等［9］发现辛伐他汀可抑制支气管周围和肺血管周围的炎如细胞的渗出，并认为他汀类药物PAH的部分机制就在于抑制炎。 
　　3.4 降低血细胞比容 血细胞比容超过0.55～0.60,血黏粘稠度就明显增加，血流阻力随之增高，进而使肺动脉压升高。Reda等［10］的实验显示辛伐他汀治疗的低氧组大鼠的血细胞比容降低。虽然血细胞比容降低并不能抑制肺血管重建，但红细胞增多的确促进慢性低氧引起的肺动脉高压形成，这可以在一定程度上解释他汀类药物降低肺动脉压的机制。他汀类药物引起血细胞比容降低的具体机理不清楚。辛伐他汀可能具有干扰低氧反应后的红细胞增多的作用，这种作用通过缺氧诱导因子 (hypoxia inducing factor，HIF-1)的激活介导。在低氧环境下他汀类药物可减少HIF-1的聚集。HIF-1导致促红细胞生成素(erythropoietin;hemopoietin ，EPO)的表达，而 EPO可引起红细胞增多。此外，异戊烯化后具有活性的R ac和R as两个小G蛋白参与EPO信号的转导途径［11］。 
　　 
　　4 肺纤维化 
　　 
　　4.1 对血管通透性的影响 血管损伤、通透性增加、粘附炎性细胞能力增强可能是肺纤维化（pulmonary fibrosis ,PF）所有病变的始动环节。博来霉素诱导的早期细胞间紧密连接增宽、间隙连接蛋白Cx43表达减少及内皮细胞损伤后收缩使细胞间隙增宽［12］。在百草枯中毒的动物模型中观察到血管内皮细胞于染毒后6 h出现血管的通透性升高，而肺泡上皮细胞要12 h后才出现显微镜下的损伤变化。在实验小鼠预先给予辛伐他汀处理后再予气管内滴注LPS诱导急性肺损伤，支气管肺泡灌洗液中髓过氧化物酶活性和中性粒细胞计数可减少35%～60% , 而白蛋白可以减少50%，表明辛伐他汀可以降低血管通透性。 
　　4.2 对血管新生的影响白细胞的浸润并不能完全解释PF发病机制。在IPF和BLM诱发的鼠肺纤维化模型的肺组织病理切片内，其纤维化灶均显示存在广泛的血管重塑、新生血管形成，纤维化与血管增生的部位是一致的，而与白细胞的浸润数量没有明显关系。增生的血管通透性高，炎细胞渗出增加，加剧了炎性反应的发生。所以血管新生与纤维化有密切的关系。他汀类药物对血管新生的影响多数报道是抑制性的。也有部分结果显示促进血管新生。Weis［13］认为这与他汀类药物的浓度相关。高浓度条件下内皮细胞增殖以及血管新生被明显抑制，低浓度则反之。 
　　4.3 对成纤维细胞及细胞外基质的影响 已知TGF- I是一种多功能细胞增殖调控因子，它对细胞正常生长、胚胎发育、肿瘤免疫等方面都有十分重要的作用。近年发现，在肺纤维化形成过程中，肺内的TGF- I含量异常增高。另有研究也发现，肺纤维化时肺泡灌洗液细胞中TGF- I的基因表达明显增强［14］。并认为是重要的致肺纤维化因子之一。 孙文铸等［1］的实验发现，10 μmol/L、 50 μmol/L两个浓度的辛伐他汀和10ng/mL IGF-Ⅰ共同作用于HFL-1细胞时，细胞增殖受到抑制, 50μmol/L浓度的辛伐他汀与l0ng/ml TGF-β1共同作用于HFL-1细胞，细胞合成Procollagen I受到抑制。提示辛伐他汀治疗肺纤维化的有效性。 
　　 
　　5 肺损伤 
　　 
　　肺损伤（包括急性损伤和慢性损伤）与炎症有密切关系，控制炎症是治疗的关键。 
　　5．1 慢性肺损伤治疗现状 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是慢性肺损伤的典型代表。他汀类药物可阻断Rho GTP酶的作用来增强吞噬细胞对凋亡细胞的清除能力［16。可抑制肺组织的破坏，抑制肺动脉高压的行成和右心室肥厚，抑制血管周围炎症细胞的迁移和增殖，升高内皮型一氧化氮合酶（endodermis nitricoxide synthase,eNOS）mRNA的表达，抗氧化，减少白细胞和内皮细胞黏附促进血管内皮细胞的生成，提高内皮功能，防止血管重建；同时还可以降低C-反应蛋白的水平［17］。Floyd等报道采用队列研究来评估他汀是否能降低COPD的病死率。在对列研究中，将连续用他汀药物90 d以上者为暴露组（≥4mg/d ）和小剂量暴露组组（＜4mg/d ），并根据年龄、性别、及有无心血管事件与非暴露组进行匹配。COPD的临床诊断均按照ICD-9标准执行。结果示中等剂量的他汀类药物可显著降低COPD的病死率（OR，0.17;95%CI,0.07-0.42）［18。 
　　5．2 急性肺损伤 急性肺损伤包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）也包括流行性感冒和急性肺炎。 
　　5．2．1 ARDS ARDS的病因各异，但是病理、病理生理和临床过程基本上并不依赖于特定病因，共同基础是肺泡-毛细血管的急性损伤。在肺泡毛细血管水平由细胞和体液介导的急性炎症反应，涉及两个主要过程即炎症细胞的迁移与聚集，以及炎症介质的释放，它们相辅相成，作用于肺泡毛细血管膜的特定成分，从而导致通透性增高。几乎所有肺内细胞都不同程度地参与ARDS的发病，而作为ARDS急性炎症最重要的效应细胞之一的则是多形核白细胞（PMNs）。健康人肺间质中仅有少量PMNs，约占1．6％。在创伤、脓毒血症、急性胰腺炎、理化刺激或体外循环等情况下，由于内毒素脂多糖（LPS）、C5a、白细胞介素-8（IL-8）等因子作用，PMNs在肺毛细血管内大量聚集，首先是附壁流动并黏附于内皮细胞，再经跨内皮移行到肺间质，然后藉肺泡上皮脱屑而移至肺泡腔。这一过程有各种黏附分子的参与和调控。PMNs呼吸暴发和释放其产物是肺损伤的重要环节。肺泡巨噬细胞（AMs）除作为吞噬细胞和免疫反应的抗原递呈细胞外，也是炎症反应的重要效应细胞，参与ARDS的发病，经刺激而激活的AMS释放IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-8等促使PMNs在肺内趋化和聚集很可能是ALI的启动因子。血小板聚集和微栓塞是ARDS常见病理改变，推测血小板及其产物在ARDS的发病机制中也起着重要作用。Fessler等［19报道，他汀类可减少PMN（LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型）向肺泡腔聚集和微血管的损伤，并可减少TNF-α的释放。Jacobson等［20报道，他汀药物可以减少肺血渗出和炎症反应，显著减低LPS诱导的多个炎症相关基因表达（IL-6，TOLL-like receptor）;增加细胞骨架蛋白的表达，增强和延长血管内皮细胞的屏障5．2．2 流行性感冒和急性肺炎 感冒及流行性感冒都是由病毒感染引起的。由于病毒是经由空气传播，因此首当其冲的是鼻子。病毒首先感染鼻黏膜，然后不断繁殖，引致鼻黏膜发炎，出现打喷嚏、流鼻水、鼻塞等不适。一项最新研究［21］发现，H5N1高致病性禽流感的死亡和快速扩大的免疫反应有关，他汀类药物能在分子水平阻断免疫应答，减少细胞因子和细胞破坏。当今抗生素时代，社区获得性肺炎(CAP)仍然是威胁人群健康的重要疾病，特别是由于社会人口老龄化、免疫损害宿主增加、病原体变迁和抗生素耐药率上升，CAP面临许多新问题。他汀类药物具有抗氧化，抗炎，免疫调节，降低细胞因子水平，提高内皮细胞功能和防止血栓形成的作用［22］。Wu 等［23］报道，他汀类药物能降低LPS诱导的人肺上皮细胞因子PGF2和IL-6的分泌，并且能减少COX-2的表达。 
　　 
　　6 展望 
　　 
　　综上所述，尽管目前对他汀类药物在肺疾病的作用机制存在争议，但大部分动物实验和少量的临床实验支持他汀类药物可能对放射性肺损伤、肺肿瘤、PAH、PF、肺损伤有治疗作用，部分机制有所突破，但其确切的作用机制尚需进一步研究。虽然他汀类药物不太可能成为治疗肺疾病主要药物，但可能成为目前有效治疗肺疾病辅助药物，特别是与其他药物和其他治疗方法联合应用发挥联合协同作用也是以后研究的方向，对此还需大规模、多中心、随机、双盲的临床实验予以进一步证实。 
　　 
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