胃食管反流病的治疗进展

【摘要】胃食管反流病(gaslroesop hageal reflux disease,GERD)指胃食管反流引起的烧心、反流等症状和/或食管炎，包括反流性食管炎(RE)和非糜烂性反流病(NERD)，后者又名内镜下阴性反流病。GERD的目的是愈合RE,快速缓解症状、减少复发、提高生活质量。虽然目前对GERD的病程知之甚少，但是治疗方法不断改进和深入研究。本文对近年若干GERD的治疗新进展综述。
【关键词】胃食管反流病；治疗
【Abstract】Gastroesophageal reflux disease (gaslroesop hageal reflux disease, GERD) refers to gastroesophageal reflux caused by burning heart, reflux symptoms and/or esophagitis, including reflux esophagitis (RE) and non-erosive Anti-reflux disease (NERD), the latter also known as negative endoscopic reflux disease. GERD treatment is aimed at healing RE, quickly relieve symptoms and reduce recurrence, improve the quality of life. Although the natural course of GERD know little about, but the treatment of continuous improvement and in-depth study. This paper on the treatment of GERD in recent years a number of new progress reviewed. 
 【Key words】Gastroesophageal reflux disease;Treatment胃食管反流病(gaslroesop hageal reflux disease,GERD)指胃食管反流引起的烧心、反流等症状和/或食管炎，包括反流性食管炎(RE)和非糜烂性反流病(NERD)，后者又名内镜下阴性反流病。
GERD治疗的目的是愈合RE,快速缓解症状、减少复发、提高生活质量。虽然目前对GERD的自然病程知之甚少，但是治疗方法不断改进和深入研究。本文对近年若干GERD的治疗新进展综述。
1药物治疗
1.1抑酸剂：质子泵抑制剂(PPIs) 包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑(潘舀洛克)、雷贝拉唑和埃索美拉唑。抑酸是GERD治疗的主要手段， PPI可以提供最快速的症状缓解和最高的食管炎愈合率。但仍有些患者不能完全缓解。在我们先前的研究和国外的研究中发现，与反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)相比，NERD患者对各种质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)的治疗反应较差，并常伴有一定程度的焦虑或抑郁状态，其对NERD的发生和有一定的影响 ［1，2］。
2001年2月，新一代PPI—埃索美拉唑(esomeprazole，简称perprazole，商品名nexium)获得美国食品与药物管理局(FDA)批准上市。患者可以每天服用埃索美拉唑1次以控制症状，用于GERD的初始和维持治疗，从而使其成为第1个获准用于GERD治疗的PPI。埃索美拉唑是奥美拉唑的纯左旋异构体，为第一个治疗酸相关疾病的单一光学异构体，是壁细胞质子泵的特异性抑制剂，可通过特异性靶向作用机制，减少胃酸分泌，起效迅速，抑酸能力强，效果持久，且生物利用度广，个体差异小，具有有效促进症状消失和粘膜愈合的功能，其控制胃酸分泌的能力比其他PPI作用更强、更快并持续时间更长。Besancon等比较了奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑在体外对H+－K+－ATP酶的抑制作用，研究发现雷贝拉唑产生抑制作用最迅速，其次是兰索拉唑和奥美拉唑，最后是泮托拉唑。Wilder~Smith等［3］比较了雷贝拉唑20mg和埃索美拉唑40mg单次和重复应用超过5天对胃酸的抑制作用，他们发现埃索美拉唑比雷贝拉唑在第1天使pH>4的时间更长。然而，Baisley进行的相似研究却认为其不存在差异。目前研究结果倾向于埃索美拉唑和雷贝拉唑比其他PPI起效更快，作用更强。
近几年对于埃索美拉唑的抑酸作用国外进行了大量临床试验，对其疗效与其他PPI进行了比较。其优势主要体现在以下3个方面：影响胃酸分泌的程度、个体间作用的稳定性以及作用维持时间。在比较埃索美拉唑和奥美拉唑两者方面，Andersson等［4］通过胃内24小时pH值监测比较埃索美拉唑20mg和奥美拉唑20mg的作用，其结果表明埃索美拉唑20mg，每日1次比奥美拉唑产生更加稳定的抑制分泌作用。
埃索美拉唑治疗反流性食管炎的用法：40mg，po，qd，连服4 wk。如食管炎病灶未治愈或症状持续可再服药4 wk。最近也有作者提出埃索美拉唑20mg，po，bid服用，对胃酸抑制效果与夜间酸突破的控制较40mg，po，qd为优［5］。已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，20mg，po，qd。非糜烂性胃食管反流病：20mg，po，qd，如果用药4wk症状未获控制，应对患者作进一步检查，一旦症状消除，随后的症状控制可以按需治疗，即有症状时口服20mg，qd。根治：埃索美拉唑20mg+阿莫西林1．0g+克拉霉索500mg，bid，共7d［6］。
1.2促动力治疗：代表药物为西沙必利(cisapride)。促动力药可以在部分患者中使用，尤其是作为抑酸剂的辅助用药。目前可用的促动力药物尚不能作为GERD患者的理想单用药物。
夜间胃酸突破(Niaht Acid Breakthrouah，NAB)是指夜间胃内pH<4的时间超过1小时，发生在午夜至凌晨6时之间，为减少其发生，Ang TL等［7］建议日用一次PPI的患者，将剂量增加为每日两次，对于已经日服两次PPI的患者，于夜间加用H2受体拮抗剂。
由于GERD是反复发作的慢性疾病，部分患者需长期治疗才有可能预防并发症的出现和复发。维持治疗方式可以分为连续治疗、间断治疗和按需治疗(on Demand)。按需治疗是指症状复发时需用抑酸剂控制症状，按需治疗可间断服药， 出现症状时服药，以缓解反流症状为原则。Goh KL［8］对按需治疗临床观察表明，每3或4天服抑酸药物一次，大部分患者对此治疗的结果满意。
2GERD内镜治疗
内镜治疗可以控制部分确诊GERD的患者症状。近几年新出现的内镜下微创治疗得到了人们的广泛关注．该方法可用于对PPI依赖或不愿长期服药的GERD患者．具有快速、安全、有效、简单等特点。内镜下微创治疗包括胃底折叠术、射频治疗、注射治疗和微球植入等方法。
2.1内镜下胃底折叠术。
2.1.1腔内胃底折叠术(endoluminal gastroplication)：腔内胃底折叠术系将缝合器安装在胃镜前端，于直视下在齿状线附近缝合胃壁组织形成皱褶，增加贲门附近的紧张度，延长腹腔内食管长度，从而减少反流。腔内胃底折叠术多用于对药物治疗敏感且依赖PPI的GERD患者。众多研究表明内镜下腔内胃底折叠术可使GERD患者的症状迅速改善，提高生活质量，但在减少PPl用量和效果持久性方面不及腹腔镜下抗反流手术。腔内胃底折叠术的并发症有黏膜损伤、出血、一过性咽喉疼痛、胸痛等，一般较轻微，可自行缓解，极少数患者并发食管穿孔［9］。
2.1.2内镜下全层折叠术(endoscopic ful1．thickness plication)：内镜下全层折叠术是在内镜下于胃食管交界处进行浆膜对浆膜的折叠术，从而重建胃食管交界处的阀门屏障。体外动物实验和活体实验证实这种方法能增加胃内输出压力．从而减少反流。同时实验表明当折叠部位靠近胃食管交界处1~2 cm时效果最显著［10］。
2.2Stretta射频治疗(Stretta radiofrequency energy delivery)。近年射频这项技术经美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，成功用于临床治疗GERD。Stretta射频治疗系通过内镜定位将带有球囊探头的射频导管经活检孔道送至齿状线附近。然后将球囊上展开的4个针样电极刺入胃食管连接处肌层． 释放射频能量产生热量，引起组织破坏、再生，增加食管下括约肌（LES）的厚度和压力，从而防止反流［11］。
Stretta射频治疗对LES功能的影响与其抗反流屏障的改善有关。周清清等认为［11］治疗后症状的改善是由于酸暴露时间减少而非食管脱敏作用。Corley等［12］研究结果提示，该治疗能使GERD患者症状得到短期或长期缓解，该疗法是不能承受传统药物治疗或希望采取新治疗措施的有GERD症状的患者可供选择的一种新治疗方法。Stretta射频治疗能明显改善GERD患者的生活质量，其症状控制满意度明显优于药物疗法。射频治疗操作的并发症发生率为8．6％。全部并发症均为急性并发症，且具有自限性。包括不伴白细胞增加的24 h发热、短暂胸痛或吞咽困难、镇静药诱发的一过性低血压、局麻药过敏及插管时表面黏膜损伤。要预防该治疗并发症的发生，注意①选择合适的患者；②选择合适的镇静剂、黏膜保护法(冷却)、球囊压力(约2．5 psi)、导管放置位置(齿状线下<1cm)，导管位置在首次治疗装置放置后需通过内镜确定，并使用有导丝的导管；③医生指导患者进行康复训练［13］。 2.3注射。最近研究认为食管下括约肌(LES)植入不吸收生物相容性多聚体(Enteryn)是一种快速、微创、安全、的方法［14、15］。植入Enteryn (由8％次乙基乙烯醇共聚物溶于二甲氧硫中形成)引起LES膨胀，LES压力(LESP)和强度增加，贲门部适应胃内压力变化的能力增强，从而达到治疗GERD的目的［16］。有研究表明植入的Enteryn或次乙基乙烯醇通过增加GERD患者静息时LESP，改善GERD病人的症状和生活质量，降低GERD病人的食管酸暴露时间，大部分行植入治疗的患者可停用所用的PPI。内镜植入治疗不依赖熟练的内镜操作技术，无需全身麻醉，操作简单。它的并发症有胸痛、一过性吞咽困难等，无其他严重并发症。
目前研究认为最理想的植入剂除了次乙基乙烯醇(ethylene vinyl alcohol)，可通过硬化针注射；还有多甲基一甲基丙烯酸树脂(polymethyl-methacrylate,PMMA)，可通过硬化针注射。水凝胶假体(hydro-gel pro-sthesis)，经过有细通道的软管植入黏膜下。
总之，GERD的内镜治疗具有效果好、创伤小、不良反应少、恢复快、操作简单等特点，此外，从安全性和成本．效益比较分析，内镜治疗优于药物治疗［17］。随着内镜技术的不断完善。该方法将得到进一步推广和应用。
3手术治疗
1991年4月Dallemagne及其同事首次进行了腹腔镜下抗反流的Nissen折叠术。Hinder和Filipi首次在美国报道了这种操作方式。
腹腔镜下抗反流手术一般不作为GERD的一线治疗，一般都先经过改变生活方式和药物治疗。GERD的手术冶疗适用于：①对药物治疗无效者；②长期需药物维持治疗者； ③由于胃食管反流引起反复发作的肺炎、哮喘等食管外病变者； ④有严重并发症(如穿孔出血、狭窄、Barrett’s食管)治疗无效者；⑤ I一Ⅱ级食管炎患者，由于LES机械性映陷而易于频繁出现胃食管反流症状；⑥反流物为酸性和碱性混合成分时，长期抑酸治疗效果较差；⑦巨大食管裂孔疝+药物治疗很难控制；⑧老人、儿童胃食管反流引起并发症；⑨上腹部疾患与有症状的反流同时存在；⑩有反流症状的硬皮病患者。
目前，按手术方式的不同，腹腔镜下抗反流手术可分为全胃底折叠术、部分胃底折叠术和贲门固定术等三种。全胃底(3600)折叠术包括传统的和改良的Nissen手术；部分胃底折叠术有Toupet手术、Dor手术、Belsey 4号手术、Collis手术；贲门固定术有Hill手术和Angelchik手术等。目前应用最广泛的腹腔镜下抗反流手术主要是改良的即短松Nissen手术(short floppy Nissen)。它是用全胃底包绕食管，形成一个活瓣，来达到抗反流的目的，但折叠缝合仅2 cm 或更短，且包绕缝合较松弛，故名短松Nissen手术［18］。
术中并发症如食管穿孔，目前发生率约为0．1，有严重的食管炎或大的食管裂孔疝的患者似乎易于发生穿孔，但通常能在腹腔镜下闭合。术后吞咽困难是最常见的并发症，术后早期发生率约为17％，但过一段时间后可降至4％ 左右。
目前，Medline检索显示有9组随机对照试验，比较开腹术和腹腔镜下Nissen手术。这些试验包括568例患者，显示全胃底折叠术的效果基本与开腹术相当或者优于后者。Hakanson BS［19］对192例患者进行随机对照，目前的数据显示开腹术与局部胃底折叠术基本等效。开腹术早期的反流控制效果要稍优于局部胃底折叠术，并且复发率更少，但是局部胃底折叠术的术后并发症更少，住院时间短，切口疝发生率低。Glise等 通过术后生活质量满意表(quality of life，QOI)调查发现，腹腔镜下手术得分与最佳的药物治疗相等甚至更高。［20］。另外，成本一效益分析也显示，与8年的长期药物治疗相比腹腔镜下抗反流手术具有明显的优点［21］。目前已开展在腹腔镜下进行抗反流治疗，短期疗效令人满意，其远期疗效有待继续观察。

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