乌司他丁对ARDS肺血管内皮通透性的临床研究
作者：胡马洪 许秀娟 金东 季春莲 陈扬波 张庚
【摘要】 目的 观察乌司他丁对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者肺血管内皮通透性的变化。方法 将54例ARDS患者随机分为组与对照组。两组给予常规综合及机械通气治疗，治疗组在综合治疗的基础上静脉给予乌司他丁。观察两组治疗前后血管外肺水指数(EVLWI)、肺血管通透性指数(PVPI)、急性生理和慢性健康状态评分(APACHE)Ⅱ、全身性感染相关性器官功能衰竭评分(SOFA)等的变化，评价机械通气时间、ICU住院时间与病死率的差异。结果 治疗组EVLWI、PaO2/FiO2、APACHEⅡ评分在治疗后3d、7d与对照组比较，差异均有统计学意义(t分别=2.27、2.86、3.91、5.34、2.52、3.23，P均<0.05);PVPI、SOFA评分在治疗后7d与对照组比较，差异有统计学意义(t分别=5.02、2.25，P均<0.05)。治疗后治疗组的机械通气时间、ICU住院时间明显缩短，与对照组比较，差异均有统计学意义(t 分别=3.39、3.58，P均<0.05);两组患者28d死亡率比较，差异无统计学意义(χ2=0.38，P >0.05)。结论 乌司他丁能增加氧合，改善ARDS患者肺血管通透性，减少机械通气时间及ICU住院时间。
【关键词】 急性呼吸窘迫综合征; 乌司他丁; 血管外肺水; 通透性
Abstract Objective To evaluate the effect of ulinastatin on pulmonary endothelial permeability via pulse-indicated continuous cardiac output (PiCCO) in patients with acute respiration distress syndrome (ARDS). Methods Fifty-four patients with ARDS were divided into mechanical ventilation group (control group) and mechanical ventilation combined ulinastatin group (ulinastatin group). The extra-vascular lung water index(EVLWI), pulmonary vascular permeability index(PVPI), acute physiology and chronic health evaluation (APACHE Ⅱ) and sepsis-related organ failure assessment (SOFA) score were recorded.The duration of ventilation, length of stay in ICU and case fatalities of two groups also assessed. Results The EVLWI, PaO2/FiO2 and APACHEⅡ score at the 3rd , 7th day in ulinastatin group were significantly lower than the control group(t=2.27,2.86,3.91,5.34,2.52, 3.23，P<0.05); the same result was observed in PVPI and SOFA scores at the 7th day(t=5.02,2.25，P<0.05). After therapy, the duration of ventilation and length of stay in ICU in ulinastatin group was significantly shorter than the control group(t=3.39,3.58，P<0.05).The mortality of 28 days of two groups were not distinct(χ2=0.38，P>0.05). Conclusions Ulinastatin treatment improved hypoxemia, elevated pulmonary endothelial permeability, reduced duration of ventilation and length of stay in ICU in patients with ARDS.
Key words acute respiratory distress syndrome; ulinastatin; extra-vascular lung water; permeability 急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是临床上常见的急危重病并发症，也是诱发多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的重要原因。炎症反应导致肺间质及肺泡水肿是重要病理生理基础。为此，本次研究应用脉波指示连续心排监测仪(pulse-indicated continuous cardiac output，PiCCO)观察乌司他丁对ARDS患者血管外肺水指数(extravascular lung water index，EVLWI)、肺血管通透性指数(pulmonary
3 讨论
研究发现重症患者由于受到严重创伤、感染、休克等应激炎症反应导致容量血管扩张，毛细血管渗漏。而肺血管内皮通透性增加是引起的严重通气/血流比例失调是ARDS顽固性低氧血症，病死率居高不下的重要病因[2]。肺水肿的严重程度与ARDS患者的预后密切相关[3，4]，有效减少和防止肺水肿和降低血管外肺水是ARDS治疗的重要方面。近年来的基础研究表明乌司他丁具有拮抗和清除炎症因子，改善毛细血管通透性的作用[5]。
内皮屏障受损是ARDS肺泡液体增多的重要始动因素。内皮细胞(endothelial cell，EC)受创伤、缺血、缺氧、炎症等刺激后活化，释放致炎介质，在肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor a，TNF-a)的作用下与中性粒细胞粘附率增加，而在脓毒症、多器官功能障碍综合征时更容易受过度活化的中性粒细胞释放的蛋白酶、活性氧化剂的损害，使组织血管屏障通透性发生改变，引发组织水肿;同时EC在TNF-a诱导下还可表达中性粒细胞趋化因子和细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)，使得中性粒细胞聚集、粘附并游走到血管外，造成微血管的机械性堵塞，引起组织缺血缺氧，而缺血缺氧本身又可刺激EC 释放ICAM-1。在上述机制的共同作用下，进一步加重微循环障碍，导致更多的内皮细胞活化，引起炎症级联放大。这种失控的全身炎症反应一旦触发，即便启动因素已消除或减弱，反应仍可继续，最终导致各器官损害甚至死亡。及时控制过度的炎症反应，改善毛细血管通透性，减少肺泡渗出、增加氧合纠正缺氧是治疗的关键。
乌司他丁是由肝脏分泌的酸性糖蛋白，分子质量约67 000D含有143个氨基酸，第10位的丝氨酸和第45位的天冬酰胺上有糖链，使其表现出稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功能。作为一种典型的Kunitz型的蛋白酶抑制剂，乌司他丁具有两个活性功能区，两个功能区不完全重叠且有多种酶的结合位点，故有很广的抑酶谱，能够同时抑制胰蛋白酶、 糜蛋白酶、磷脂酶A2、透明质酸酶、粒细胞弹性蛋白酶、纤溶酶、羧基肽酶、巯基酶等多种酶的活性，且抑制效率高，降解产物仍保留较强的抑酶活性，具有抗炎、减少细胞与组织损伤，改善微循环与内皮细胞通透性等作用。广泛应用于胰腺炎、体外循环、急性肺损伤等治疗，均取得了良好疗效[7]。
有研究提示，乌司他丁可能通过上调抗炎因子和下调促炎因子，从而在调控机体炎症反应过程中较早地阻断炎症反应[8]。Nakatani等[9]在体外实验中还发现，乌司他丁呈剂量依赖性地抑制细胞外中性粒细胞弹性蛋白酶活性的同时，还抑制其在细胞内的活性和分泌，从而抑制中性粒细胞介导的EC损伤。
本次研究提示ARDS两组患者基线水平相仿(P>0.05)，组使用乌司他丁3d后EVLWI数值下降，同时PaO2/FiO2增加，APACHEⅡ评分好转(P均<0.05);至治疗7d时EVLWI、PVPI、PaO2/FiO2数值及APACHEⅡ、SOFA评分改善与对照组比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)，提示乌司他丁有确定的治疗作用，并与应用时间有一定的相关性。评价两组患者的机械通气时间、ICU住院时间亦有显著统计学意义(P<0.05)。
本次研究得出在ARDS患者应用乌司他丁可充分发挥抑制多种蛋白酶活性、稳定细胞膜、抑制炎症因子释放等多重作用，改善肺毛细血管内皮细胞通透性，降低EVLWI(P<0.05)。不足之处在于病例数相对较少，同时决定ARDS预后的因素还有很多，如原发病的种类、疾病的严重程度、早期机械通气选择的正确与否等等，故两组患者28d死亡率无明显差异(P>0.05)。综上所述，乌司他丁在ARDS患者中的应用是有价值的，值得进一步大规模临床研究证实。
【】
1 Bernard GR, Artigs A, Brigham KL, et al. The American- European Consensus Conference on ARDS：definitions, me-chanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination[S]. Am-J Respir Crit Care Med, 1994, 148(8)：818-824.
2 Perkins GD, McAuley DF, Thickett DR, et al. The beta-agonist lung injury trial: a randomized placebo-controlled clinical trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006,173(3):281-287.
3 Sakka SG, Klein M, Reinhart K, et al. Prognostic value of extravascular lung water in critically ill patients[J]. Chest, 2002, 122(6):2080-2086.
4 Szakmany T, Heigl P, Molnar Z. Correlation between extra-vascular lung water and oxygenation in ALI/ARDS patients in septic shock:possible role in the development of atelec-tasis [J]? Anaesth Intensive Care，2004,32(2):196-201.
5 王明明, 方国安, 邓杰, 等. 乌司他丁对危重病患者血清细胞因子的影响[J]. 中华急诊医学杂志, 2003, 12(4):265.
6 Boussat S, Jacques T, Levy B, et al. Intravascular volume monitoring and extravascular lung water in septic patients with pulmonary edema[J]. Intensive Care Med, 2002,28(6):712-718.
7 Masuda T, Sato K, Noda C, et al. Protective effect of urinary trypsin inhibitor on myocardial mitochondria during hemo-rrhagic shock and reperfusion[J]. Crit Care Med, 2003, 31(7):1987-1992.
8 邵义明, 张良清, 邓烈华, 等. 乌司他丁对全身炎症反应综合征的治疗作用[J]. 危重病急救医学, 2005, 17(4):228-230.
9 Nakatani K, Takea S, Tsujimoto H, et al. Inhibitory effect of serine protease inhibitors on neutrophil-mediated endothel al cell injury[J]. J Leukoc Biol, 2001, 69(2)：241-247.
10 Ito K, Mizutani A, Kira S, et al. Effect of Ulinastatin, a human urinary trypsin inhibitor，on the oleic acid-induced acute lung injury in rats via the inhibition of activated leukocytes[J]. Injury, 2005, 36(3)：387-394
