中药加小剂量化疗治疗慢性原发性骨髓纤维化10例的临床观察

【关键词】  骨髓纤维化 医学 传统 临床研究

    Keywords: myelofibrosis; medicine, Chinese traditional; clinical research

    慢性原发性骨髓纤维化（chronic idiopathic myelofibrosis, CIMF）是骨髓增殖性疾病，属难治性血液系统疾病，病因未明，临床以进行性贫血、脾脏显著增大为主要表现，预后差。迄今国内外尚无特效性方法，故报道较少。我们采用中医药为主，伍用小剂量化疗药物治疗，获得显著疗效。

    1  资料与方法

    1.1  病例选择  2000年11月～2007年12月间收治于解放军第210中医血液科住院及门诊治疗的CIMF患者10例，符合张之南等《血液病诊断及疗效标准》［1］CIMF诊断标准，采用中药为主坚持治疗达1年以上者。剔除标准：合并心、脑、肝、肾等严重原发病或并发症，对本治疗方案药物过敏者。

    1.2  一般资料  10例患者，其中男2例，女8例，年龄43～77岁，43～49岁者3例，50～59岁者2例，60岁以上者5例，中位年龄60岁。病程36～148个月，中位病程66个月，疗程15～85个月，中位疗程60个月。

    1.3  治疗方法

    1.3.1  诱导缓解治疗  全部患者均服用以下药物进行诱导缓解治疗。

    1.3.1.1  复方黄黛片  复方黄黛片（由雄黄、青黛、丹参、太子参组成，安徽天康制药厂生产，批准文号为皖药制字Z20060006），12～18片/d，分3次饭后口服，每周服5 d，连续服用。

    1.3.1.2  化纤生血方  化纤生血方由生地黄30 g、醋炙鳖甲15 g、乌贼骨20 g、苏叶20 g、苏子20 g、党参30 g、白术30 g、茯苓15 g、甘草5 g组成。治则：滋阴清热，软坚散结，补气生血。该方为治疗CIMF的基础方剂，临证可随症加味。随证加减：腹胀，加陈皮15 g、姜半夏10 g；易出汗，加黄芪30 g、防风10 g；脾区隐痛，加赤芍20 g、柴胡10 g。服药方法：每剂水煎200 ml，分早晚2次服用。每周服5剂，连续内服至缓解。缓解期维持治疗可每周服药3～4剂。

    1.3.1.3  白消安片  白消安片（上海华联制药有限公司，沪卫药准字1995?012044号，2 mg/片），2 mg/次，1～2次/d，口服，连续服用，直至完全缓解。应用白消安有不良反应时可改服羟基脲（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021289号，0.5 g/片）0.5 g/次，1～3次/d，连续服用，或每周服5 d，直至完全缓解。

    1.3.1.4  地塞米松片  地塞米松片（通化东宝药业股份有限公司，国药准字H22024218号，0.75 mg/片）1.5 mg/次，1次/d，口服，连续服用，直至完全缓解。

    1.3.1.5  对症支持治疗  依据治疗过程中出现的并发症如感染、贫血、消化道反应等进行相应的对症治疗。

    1.3.2  缓解后治疗  经诱导缓解治疗获得缓解后，继续进行以下治疗2年以上。

    1.3.2.1  复方黄黛片  8～12片/d，分2次，早、晚饭后服，连续服用20～30 d，间隔30 d再服。

    1.3.2.2  化纤生血方  方药用法、用量同前，每周服5 d。

    1.3.2.3  羟基脲  0.5～1.0 g/d，口服，每周服3 d。

    1.3.2.4  地塞米松  1.5 mg/d，连续口服，或每周服5 d。

    1.4  评定指标

    1.4.1  临床症状的观察  观察患者治疗前后症状及体征（乏力、腹胀、盗汗、肝、脾、舌、脉等）的变化。

    1.4.2  血象的观察  观察治疗前后外周血红蛋白（hemoglobin, Hb）含量，白细胞（white blood cell, WBC）和血小板（platelet, PLT）计数及细胞形态的变化。

    1.4.3  骨髓增生程度的观察  用以判断机体造血的一般情况，通过有核细胞的多少反映骨髓增生程度。采用低倍镜下观察的五级划分法表示其增生程度：增生极度活跃、增生明显活跃、增生活跃、增生减低和增生重度减低。

    1.4.4  骨髓活检指标  骨髓纤维化的的诊断主要依靠骨髓活检，所以骨髓活检成为诊断和判定骨髓纤维化程度的客观依据。

    1.4.4.1  骨髓纤维组织增生程度  骨髓纤维化增生程度按陈文杰等［2］的分类法分型。（1）细胞期。骨髓纤维细胞及纤维母细胞增生，总面积约占切片的1/3。粒、红系细胞各阶段均可见增生，各阶段比例无明显异常，巨核细胞数量可多可少，以成熟多核叶巨核细胞多见，变性巨核细胞及裸核巨核细胞亦常见。有多少不等淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润。网状纤维染色“+++”。（2）胶原形成期。纤维细胞及胶原纤维总面积约占切片的2/3，呈弥漫或斑块状，背景呈红色（胶原增多）。粒、红系细胞显著减少，网状纤维染色“+++～++++”。淋巴细胞、浆细胞很少，裸核巨核细胞多见。（3）骨硬化期。胶原纤维广泛增生，呈束状或不规则走向。造血细胞显著减少甚至消失，偶见裸核巨核细胞。骨小梁增宽，间隙变窄。网状纤维染色“++++”。

    1.4.4.2  骨髓造血细胞增生程度  以骨髓细胞增生三级分法为标准［3］，增生大于50%为增生明显活跃；增生在25%～50%为增生活跃，<25%为增生减退。

    1.4.5  疗效判定指标  依据《血液病诊断及疗效标准》［1］，提出修订疗效标准。（1）完全缓解：临床无症状，脾缩小，达肋下2 cm以内；血细胞数量在正常范围，无幼稚粒、幼稚红细胞；骨髓增生程度正常；骨髓活检示增生纤维吸收；1年以上无复发。（2）好转：临床无症状，脾缩小达1/2或以上；血细胞数量在正常范围，无幼稚粒、幼稚红细胞；骨髓增生程度正常；骨髓活检示增生纤维部分吸收。（3）进步：临床症状明显改善；脾较治疗前缩小，但未达1/2；血细胞数至少一项达正常范围，幼稚粒、幼稚红细胞较治疗前减少1/2或以上。（4）无效：未达进步标准者。

    2  结  果

    2.1  治疗后临床症状  10例均以疲乏无力为主要症状，治疗后乏力消失7例，减轻3例；10例腹胀患者治疗后腹胀无缓解1例，明显减轻1例，消失8例；4例伴心悸、气短，治疗后均消失；2例需输血维持者均脱离输血；9例脾肿大（肋下4～18 cm）患者，治疗后6例恢复正常，3例脾脏缩小（1～17 cm）；2例肝肿大（肋下1～2 cm）患者治疗后均恢复正常；10例患者均有舌质黯淡或黯紫，治疗后7例消失，3例减轻，3例舌面瘀点，2例消失。

    2.2  治疗后血象  治疗前血细胞计数：白细胞<4×109/L者3例；≥4×109/L，<10×109/L者2例；≥10×109/L，<20×109/L者3例；≥20×109/L者2例。血红蛋白正常（女110 g/L～150g/L，男120 g/L～160 g/L）者5例，低于正常（女<110 g/L，男<120 g/L）者5例。血小板计数＜100×109/L者2例，8例正常。治疗后血细胞计数：白细胞<4×109/L者1例；≥4×109/L，<10×109/L者7例；≥10×109/L，<20×109/L者2例。血红蛋白正常者8例，低于正常者2例。血小板计数＜100×109/L者2例，8例正常。

    10例患者外周血中，2例见原始粒细胞，分别占白细胞总数的2%、8%，早幼粒细胞分别占3%、5%；7例见中幼粒细胞，占1%～23%，晚幼粒细胞占1%～8%；7例出现中、晚幼红细胞，成熟红细胞畸形增多（泪滴样、逗点样、盔形、生芽形、三角形、球形、巨形红细胞、多色性红细胞、红细胞碎片等）。

    2.3  后骨髓增生程度  治疗前骨髓穿刺干抽2例，骨髓象示骨髓增生程度活跃4例，低下3例，极度低下1例；粒系增生明显活跃1例，活跃5例，减低2例；红系增生活跃2例，减低3例，明显减低4例，7例成熟红细胞呈椭圆形、泪滴状或逗点状。治疗后骨髓象恢复正常造血5例，2例增生活跃，3例增生减低，其中2例粒系增生活跃，2例红系、巨核增生低下，1例单纯红系增生略低下。

    2.4  治疗后骨髓活检指标  治疗前细胞期1例，胶原形成期5例，硬化期4例。治疗后4例硬化期患者中2例纤维组织增生正常，1例转为胶原形成期，1例仍为硬化期；5例胶原形成期患者2例骨髓活检恢复正常，2例转为细胞期，1例胶原形成期明显好转。1例细胞期骨髓活检明显好转。

    2.5  临床疗效  完全缓解4例，疗程60～85个月；好转3例，疗程44个月；进步3例，疗程21～36个月。其中1例细胞期患者经25个月疗程达进步；5例胶原形成期患者达完全缓解2例（疗程79～85个月），好转2例（疗程15～73个月），1例进步（疗程62个月）；4例硬化期患者达完全缓解2例（疗程60～63个月），好转1例（疗程36个月），进步1例（疗程35个月）。

    3  讨  论

    原发性骨髓纤维化是以骨髓中成纤维细胞增殖，胶原纤维沉积，骨髓造血功能障碍，伴脾、肝等器官髓外造血为特征的一组疾病。本病属血液系统少见难治疾病，发病年龄多在50～70岁，男性略高于女性。我院自2000年11月以来收治骨髓纤维化患者共14例，年龄在43～69岁，大于50岁者5例，女性明显多于男性，发病情况还需在以后病例积累中继续补充统计。

    在中医学古籍中，无“骨髓纤维化”一名。我所据多年临床所见，综合骨髓纤维化患者临床表现、胁下痞块及病理特征，认为应命名为“骨痿”，亦称“肾痿”，系痿证之一。

    骨痿的发病，多为毒热内蕴伤肾，日久阴精耗损，髓枯毒瘀而致。肾为先天之本。《素问·阴阳应象大论》说：“人始生，先成精，精成而脑髓生，骨为干，脉为营……血气乃行。”说明精髓化生血液的造血作用，主要取决于肾。肾气充足，骨充髓满，精血旺盛，生化不息。若毒热伤肾，阴精耗损，日久必骨枯髓虚，精血化生乏源，精亏血少。毒热日久，热郁血瘀，致肝脾瘀滞，形成胁下积块，阻碍气血运行，日久脾气必虚，运化无力，气血生化无源。最终形成脾肾两虚，肾阴不足，气血俱虚的虚损证候。故本病病证为“肾阴亏竭，毒热瘀髓”。

    本病常表现为疲乏少力，腹胀纳呆，头晕头疼，心烦易怒，可见鼻衄，齿龈出血，胁下癥块，常以左胁明显，面色暗黑，或苍白，舌暗红或红少苔，脉细数，尺脉弱。医学已认识到，骨髓纤维化患者多伴肝脾肿大，为骨髓纤维组织增生，造血组织减少，肝脾代偿造血所致。病检查发现，本病患者脾脏纤维组织增生明显，常有红髓扩张和髓外造血，淋巴细胞和粒、红、巨三系细胞均增生。肝脏亦有髓外造血，随病情进展，髓外造血进一步增加。肝、脾、骨髓中皆有纤维组织增生，为毒热瘀滞肝、脾所致，表现为肝、脾肿大。骨髓纤维化患者久病至后期，骨髓造血功能极度低下，三系减少，出现诸多虚损症状，正如《素问·通评虚实论篇》所言“精气夺则虚”。毒热内蕴，肾虚阴精耗损，精亏血少，故表现出一派阴血亏虚证候。因瘀则胁下痞块，面色暗黑，舌暗红；气滞则腹胀；脾气运化无力则纳呆；气虚瘀阻而头晕头疼；无力统摄则血溢脉外而鼻衄，齿衄；阴亏血少则舌红少苔，脉细数；肾虚必尺脉弱。综观骨髓纤维化患者整个病程，早期以“实”为主，中期“虚实夹杂”，晚期则以“虚”为主。《难经》云“损其肾者益其精”。故治疗原则宜滋阴清热、软坚散结、补气生血。采用经验方“化纤生血方”，并用复方黄黛片为主，同时配合小剂量羟基脲、糖皮质激素治疗骨髓纤维化，收效甚佳，治疗慢性原发性骨髓纤维化达1年以上的10例均取得了较好的疗效，完全缓解4例，好转3例，进步3例。

    白消安为周期非特异性细胞毒药物，对G1及M期作用明显，适用于巨脾症、白细胞和血小板正常或增多，骨髓处于增生阶段的患者［4］。单用白消安可使肿大之脾脏缩小、但也可使白细胞和红细胞降低，使贫血加重。因此我们临床选用小剂量，且用药过程要严密观察血象，及时调整用量，日量不宜大于4 mg。在应用过程中有2例CIMF患者骨髓出现造血抑制，反复感染，及时停服白消安，并改服羟基脲。

    羟基脲是一种核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂，是S期周期特异性药物。有报道其对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用［5］。适用于巨脾症、白细胞和血小板正常或增多，长期使用可使脾脏缩小、白细胞降低，但对改善贫血作用不明显［5］。

    糖皮质激素治疗骨髓纤维化有学者认为适于伴溶血者，或血小板明显减少伴出血者可试用。亦有报道应用甲基强的松龙治疗骨髓纤维化，可刺激骨髓造血功能，抑制骨髓纤维化的进展，还能明显抑制网状内皮系统功能，减少血小板的破坏，收效迅速［6］。

    我所依据骨髓纤维化的临床表现、发病基础，以中医基础理论指导组方，用化纤生血方、复方黄黛片治疗骨髓纤维化，取其解毒清热、滋阴软坚、活血化瘀、生血复髓，同时配合小剂量化疗药物的细胞毒作用，糖皮质激素刺激骨髓造血、阻止纤维化及减少血小板的破坏，收到较好的效果，可作为以中药为主治疗骨髓纤维化的良好的治疗方案，供同行。

【参考】
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陈文杰, 陈辉树. 造血系统疾病临床病理学. 北京: 北京医科大学协和医科大学联合出版社. 1997: 59?60.

3 Pu Q, Li SJ, Yang MR, et al. Bone marrow biopsy pathology. Haerbin: Heilongjiang Scientific and Technical Publishers. 1993: 40?54. Chinese.

浦权, 李世俊, 杨梅如, 等. 骨髓活检病理学. 哈尔滨: 黑龙江科学技术出版社. 1993: 40?54.

4 Deng JD, Yang CL. Deng jiadong clinical hematology. Shanghai: Shanghai Scientific and Technical Publishers. 2001: 1177. Chinese.

邓家栋, 杨崇礼. 邓家栋临床血液学. 上海: 上海科学技术出版社. 2001: 1177.

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罗绍凯, 洪文德. 血液和造血系统疾病. 北京: 科学技术文献出版社. 1999: 130?135.

6 Su L, Zhang XH. Observation of therapeutic efficacy of hign?dose methylprednisone in treating chronic idiopathic myelofibrosis. Guangdong Yao Xue. 2000; 10(4): 41?42. Chinese.