红景天对慢性应激导致的抑郁大鼠体质量和摄取糖、水量的影响

【摘要】  探讨红景天对慢性应激（chronic mild stress, CMS）导致的抑郁模型大鼠体质量和摄取糖、水量的影响。方法：70只雄性SD大鼠分为正常对照组(予0.5％羧甲基纤维素钠)、模型对照组、阴性对照模型组（予0.5％羧甲基纤维素钠）、阳性对照模型组（予氟西汀）和红景天低剂量、中剂量、高剂量模型组［分别予1.5、3、6 g/(kg·d)红景天］。除正常对照组大鼠外，其余6组大鼠给予4周的慢性刺激制备抑郁模型。模型建立成功后，予相应的药物灌胃，每周检测大鼠体质量、1%糖水摄取量和自来水摄取量。结果：经过4周慢性中等强度刺激后，与正常对照组大鼠相比，抑郁模型组大鼠的体质量以及1%糖水摄取量明显降低。灌服药物后，低剂量红景天组大鼠的体质量以及1%糖水摄取量恢复至正常对照组水平。结论：低剂量红景天能够促使抑郁大鼠恢复体质量和糖摄取量。

【关键词】  慢性应激 抑郁 红景天 体质量 行为学

    Division of Neuroscience, Department of Histology and Embryology, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat?sen University, Guangzhou, Guangdong Province 510080, China

    Objective: To explore the effects of Rhodiola rosea on the body weight and the intake of sucrose and water in depressive rats induced by chronic mild stress.

    Methods: A total of 70 male SD rats were divided into seven groups, including normal control group (treated with 0.5% sodium carboxymethycellulose), untreated group, negative control group (treated with 0.5% sodium carboxymethycellulose), positive control group (treated with fluoxetine), low?, medium? and high?dose Rhodiola rosea group (treated with 1.5, 3, 6 g/kg Rhodiola rosea respectively). Except for rats in normal control group, the other sixty rats endured chronic stress for 4 weeks to establish the depression model. After that, rats were administered Rhodiola rosea for 3 weeks. During the whole experiment, the body weight, and sucrose intake, tap water intake of all rats were examined once a week.

    Results: After the termination of the stress regime, compared with the normal control group, the body weight and 1% sucrose intake in depressive rats were decreased. After 3?week Rhodiola rosea treatment, the body weight and 1% sucrose intake increased in rats of the low?dose Rhodiola rosea group and recovered to the level of the normal control group.

    Conclusion: Low?dose Rhodiola rosea can increase the body weight and sucrose intake of depressive rats, making them recover to normal status.

    Keywords: chronic mild stress; depression; Rhodiola rosea; body weight; behaviors

    抑郁症为人群中最为常见的精神障碍之一，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征，属于中医学“郁病”范畴。其临床表现形式多样，如食欲低下、睡眠障碍、情绪低落和悲观厌世，甚至具有自杀倾向。抑郁症的治疗有多种方法，但都存在不同程度的副作用［1］。近年来，中药在治疗抑郁方面的疗效逐渐得到人们的认可［2］。红景天是景天科红景天属多年生草本植物或亚灌木野生植物的根，主要有抗衰老、抗缺氧、抗疲劳、提高免疫力和神经系统保护等药理作用［3］。本研究旨在探讨红景天对慢性中等强度刺激导致的抑郁模型大鼠的体质量和行为的影响。

    1  材料与方法

    1.1  实验材料

    1.1.1  实验动物  成年SD雄性大鼠70只，体质量180～200 g，由广东省实验动物中心提供，合格证号为粤监证字2006A016。

    1.1.2  实验药物及配制  红景天(细粉末状,为乙醇提取物)，由香港Holistal International LTD提供，批号为051202R。氟西汀片，美国Eli Lilly Company LTD提供，20 mg/片，批号为A122278。羧甲基纤维素钠，广州市医药公司提供。蔗糖，广州化学试剂厂提供，批号为Xk13?201?00016。红景天和氟西汀溶解于0.5％羧甲基纤维素钠中配制成所需浓度。

    1.2  实验方法

    1.2.1  模型建立方法  SD大鼠实验前先适应环境1周，然后通过测定1 h 1％糖水摄取量对所有大鼠进行初步筛选，筛选出1％糖水摄取量相近的大鼠70只用于实验。除正常对照组大鼠10只外，60只SD大鼠用于制备抑郁模型［4］。模型制作方法：给予大鼠4周慢性应激，包括强迫游泳、禁水、禁食、昼夜颠倒、打湿垫料、45度倾斜笼子和放置异物等。每天随机安排上述1～2种刺激方式，每周每种刺激至少出现2次。在制备抑郁大鼠模型期间，即在应激开始前及每周应激结束后（即应激开始第0、7、14、21和28天），分别对正常对照组和抑郁模型大鼠进行5次体质量测量和1％糖水摄取量、自来水摄取量测试。根据1%糖水摄取量是否减少（有统计学意义）鉴定抑郁模型是否建立成功。

    1.2.2  分组及给药方法  抑郁模型建立成功后，将实验大鼠分为：（1）模型对照组，抑郁模型大鼠正常饲养；（2）阴性对照组，抑郁模型大鼠灌服0.5％羧甲基纤维素钠；（3）阳性对照组，抑郁模型大鼠灌服氟西汀2.2 mg/(kg·d)；（4）红景天低剂量组，抑郁模型大鼠灌服红景天1.5 g/(kg·d)；（5）红景天中剂量组，抑郁模型大鼠灌服红景天3 g/(kg·d)；（6）红景天高剂量组，抑郁模型大鼠灌服红景天6 g/(kg·d)。正常对照组大鼠灌服0.5％羧甲基纤维素钠。每组各10只动物，除了正常对照组5只合笼饲养外，其余各组大鼠均单笼饲养。灌胃的具体方法为每天早8点和晚8点各1次，每次2 m1，持续3周。

    1.2.3  体质量、1%糖水摄取量和自来水摄取量的检测  实验大鼠于灌服药物后的第1、2及3周的周日中午的11点，分别检测其体质量、1%糖水摄取量和自来水摄取量。具体方法是：先将测试大鼠禁食、禁水20 h，然后测量其1 h内1%糖水摄取量和自来水摄取量，再称量每只大鼠的体质量。

    1.3  统计学方法  采用SPSS 13.0统计软件进行分析，实验数据用x±s表示，用单因素方差分析进行统计学处理。

    2  结  果

    2.1  各组大鼠体质量  抑郁模型制备期间，正常对照组和制备抑郁模型组的大鼠体质量均呈增加的趋势。在测量时间的第0、1和3周两组大鼠体质量比较，差异无统计学意义。在测量时间的第4周，制备抑郁模型组的大鼠体质量低于正常对照组（P<0.05）。给予抑郁模型大鼠不同剂量的红景天干预后，用药后第1周，3组大鼠体质量达到正常大鼠水平。在用药后第3周，除模型对照组及阴性对照模型组外，其他各组大鼠的体质量均达到正常对照组水平，且红景天高、中、低剂量模型组大鼠的体质量均高于阴性对照模型组大鼠。见表1。

    2.2  各组大鼠糖水摄取量  应激开始第0、7、14、21和28天，随着慢性应激时间的增加，与相同测试时间的正常对照组大鼠比较，制备抑郁模型组大鼠的糖水摄取量呈下降趋势，分别为（8.94±1.71）、（10.47±1.39）、（8.75±1.55）、（7.60±1.51）和（7.58±0.98）g，而在同样时间点，正常对照组大鼠的糖水摄取量却有上升的趋势，分别为(8.83±1.93）、（9.00±1.50）、（9.11±2.47）、（9.67±1.53）和（11.79±2.20) g。在测试时间的第4周，制备抑郁模型组大鼠糖水摄取量明显少于正常对照组大鼠，差异有统计学意义（P<0.05）。给予抑郁模型大鼠3周不同剂量的红景天干预后，到第7周时，红景天低剂量模型组大鼠的糖水摄取量增加至正常水平。与阴性对照模型组相比，红景天高、中、低剂量模型组大鼠糖水摄取量均有所增加（P<0.05），但红景天高、中剂量模型组大鼠糖水摄取量低于阳性对照模型组（P<0.05），红景天低剂量模型组大鼠糖水摄取量与阳性对照模型组比较，差异无统计学意义。见表2。 表1  各组大鼠体质量变化表2  各组大鼠1%糖水摄取量变化

    2.3  各组大鼠自来水摄取量  正常对照组和制备抑郁模型组的大鼠在测试过程中，其自来水的摄取量并没有随时间的增加而发生性变化。7组大鼠在测试的第4周到第7周（即整个灌药周期）内，自来水摄取量比较，差异无统计学意义（P>0.05)。

    3  讨  论

    本研究采用慢性应激制备抑郁大鼠模型，通过慢性、中等强度刺激模拟慢性负性生活事件对人类社会生活的影响，成功地造成大鼠的抑郁状态。我们在研究中发现，随着应用慢性中等强度刺激时间的延长，制备抑郁模型组大鼠的体质量增加幅度比正常大鼠增加的要少，这可能是因为出现抑郁的大鼠摄取食物量减少的缘故［5］。然而，自来水的摄取量随着实验的进程没有规律性的改变。这与Willner等［6］的研究一致，自来水的摄取量不会随着慢性应激的采用而发生变化。以往的研究发现，采用慢性应激抑郁动物模型可以使动物的糖水摄取量减少，且糖水摄取量减少不受食物摄取量及自来水摄取量改变的影响［7］。而且慢性应激对动物糖水摄取量的改变是浓度依赖性的，慢性应激只能使低浓度的糖水摄取量减少，而不能使高浓度的糖水摄取量减少。一般的实验多采用1%或2%的蔗糖水，在本实验中，我们采用1％蔗糖水。结果显示，经过4周慢性应激后，抑郁模型组大鼠的1%糖水摄取量比正常大鼠的明显减少，表明大鼠已经出现抑郁快感消失的症状。因此可以认为，本实验采用的慢性应激能够成功促使大鼠产生抑郁。

    红景天中主要药理活性成分为红景天苷及其苷元酪醇等，在抗抑郁方面的作用及其机制已有报道。Perfumi等［8］观察了红景天苷对进行强迫性游泳实验的小鼠的影响，结果显示红景天苷可以明显缩短小鼠的不动时间。Panossian等［9］也认为，红景天可增强儿茶酚胺能神经通路的活性，发挥其抗抑郁作用。本研究发现，给予慢性应激导致的抑郁大鼠灌服红景天以后，高、中、低3个剂量组的红景天可以使抑郁大鼠的体质量恢复性增加至正常状态，同时也可以使1%糖水摄取量增加，低剂量的红景天则能更好地使抑郁大鼠1%糖水摄取量恢复性增加至正常水平，逆转抑郁大鼠快感消失的症状。

【】
  1 Wang Y, Chen SD. Progress of the treatment of depression. Shi Jie Lin Chuang Yao Wu. 2005; 26(3): 164?167. Chinese.

王瑛, 陈生弟. 抑郁症治疗进展. 世界临床药物.2005; 26(3): 164?167.

2 Bai HX, Dai CM, Liu XF, et al. Overview of traditional Chinese medicine in treating depressive disorder. Shaanxi Zhong Yi Xue Yuan Xue Bao.2005; 28(2): 65?66. Chinese.

白海侠, 戴常梅, 刘西纺, 等. 中医治疗抑郁症的概况. 陕西中医学院学报. 2005; 28(2): 65?66.

3 Qu ZW. Progress of the Rhodiola herb. Zhonghua Shi Yong Zhong Xi Yi Za Zhi. 2005; 18(7): 1063?1066. Chinese with abstract in English.

曲智威. 红景天的研究进展. 中华实用中西医杂志. 2005; 18(7): 1063?1066.

4 Willner P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berl). 1984; 83(1): 1?16.

5 Willner P, Moreau JL, Nielsen CK, et al. Decreased hedonic responsiveness following chronic mild stress is not secondary to loss of body weight. Physiol Behav. 1996; 60(1): 129?134.

6 Willner P, Towell A, Sampson D, et al. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berl). 1987; 93(3): 358?364.

7 Muscat R, Willner P. Suppression of sucrose drinking by chronic mild unpredictable stress: a methodological analysis. Neurosci Biobehav Rev. 1992; 16(4): 507?517.

8 Perfumi M, Mattioli L. Adaptogenic and central nervous system effects of single doses of 3% rosavin and 1% salidroside Rhodiola rosea L. extract in mice. Phytother Res. 2007; 21(1): 37?43.

9 Panossian A, Wagner H. Stimulating effect of adaptogens: an overview with particular reference to their efficacy following single dose administration. Phytother Res. 2005; 19(10): 819?838.