复方缬沙坦片的制备及体外溶出度测定
【摘要】 目的：研制缬沙坦和氢氯噻嗪的复方片。方法：选用交联聚维酮（PVPP）、微晶纤维素（MCC）、α-乳糖、硬脂酸镁为辅料与缬沙坦和氢氯噻嗪混匀后制片，采用正交法设计实验，考察不同处方制备的复方缬沙坦片在0.05 M pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，通过溶出度（主）、物料流动性(次)等指标对处方进行优化，确定最佳处方。结果：优化处方每片含缬沙坦80 mg、氢氯噻嗪12.5 mg、PVPP 6 mg 、MCC 37.5 mg 、硬脂酸镁 4.5 mg、α-乳糖9.5 mg，其溶出度为88.74%。结论：自制片外表光洁美观，溶出度符合药典要求。
【关键词】 缬沙坦；氢氯噻嗪；复方缬沙坦片；体外溶出度
[Abstract] Objective: To prepare the compound valsartan and hydrochlorothiazide tablets and investigate the dissolution of valsartan in vitro. Methods: The formulation of compound tablets was optimized by an orthogonal design test in terms of valsartan dissolution and material fluidity with polyvinylpolypyrrolidone (PVPP) as the disintegrating agent, MCC as the adhesive, α-galactose as the filler, and magnesium stearate as the lubricant. Results: Each of the optimized tablets was composed of valsartan 80 mg，hydrochlorothiazide 12.5 mg, PVPP 6 mg, MCC 37.5 mg, magnesium stearate 4.5 mg and α-galactose 9.5 mg. The valsartan dissolution was 88.74 %. Conclusion: The self-made tablets look bright and clean and their dissolution fits the standard of CP2005.
[Key words] Valsartan; Hydrochlorothiazide; Compound valsartan and hydrochloro thiazide tablets; Dissolution in vitro
缬沙坦（Valsartan）为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其降压作用已被证实可持续约24小时。作为新一代抗高血压药物，它不仅克服了血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可能产生的干咳、血管性水肿等不良反应，而且在改善心功能、保护肾脏功能、脑功能作用方面也有其疗效[1]。另外，缬沙坦还具有改善糖代谢、预防新发糖尿病的作用[2,3]，这一点正好可以弥补利尿剂、β-受体阻滞剂在高血压的同时可能诱发糖尿病的危险[4]。氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）是传统的利尿降压药，降压作用较弱，但能加强其他降压药物的作用。缬沙坦与氢氯噻嗪合用，不仅显效率明显，而且能有效地使多数高血压患者获得较早的血压控制，适用于单用缬沙坦仍不能获得适当降压幅度者[5]。
缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂是研究的热点，目前市面上产品以进口居多，由于其价格因素，严重影响了应用人群的进一步扩大[6]。本课题拟通过对缬沙坦、氢氯噻嗪进行试研制，制备其复方片剂，并以体外溶出度为主要考察指标，优化其处方，为其后续开发价格合理、疗效确切的复方缬沙坦片提供。
1 仪器和试药
1.1 仪器 ZRS-8G智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；TDP单冲压片机（泰州天泰制药机械有限公司）；YPJ—200A型片剂硬度剂（上海黄海药检仪器有限公司）；UV-7502PC紫外分光光度计（上海欣茂仪器有限公司）。
1.2 试药 缬沙坦（浙江新赛科药业有限公司，含量＞99%）；氢氯噻嗪（常州制药厂有限公司含量＞99%）；硬脂酸镁 (扬州制药有限公司)；交联聚维酮（PVPP，上海德祥医药技术有限公司，美国）；微晶纤维素（MCC, Asahi Kasei Chemicals Corporation，日本）；α-乳糖（国药集团化学试剂有限公司）；磷酸、磷酸氢二钾均为分析纯。
2 方 法
2.1 复方缬沙坦片的制备
2.1.1 处方与制备工艺 本实验选用PVPP为崩解剂，MCC粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂，α-乳糖为填充剂。PVPP、MCC、硬脂酸镁细粉（均过80目筛）与缬沙坦、氢氯噻嗪细粉（均过60目筛），加硬脂酸镁混匀后压片，调整压片机，使其片剂硬度约为45 N。规格：缬沙坦/氢氯噻嗪=80 mg/12.5 mg；片重：150 mg。
2.1.2 最佳处方的确定 本实验采用正交设计对制剂处方进行优化，根据实践经验，我们选择崩解剂、粘合剂、润滑剂为3个因素，其中PVPP分为2%、3%、4%3个水平，MCC分为20%、25%、30%3个水平，硬脂酸镁分为1%、2%、3%3个因素水平，以体外溶出度为主要考察指标。
2.2 溶出度测定方法 取各处方片，按照药典2005版二部附录溶出度测定第一法[7]，以0.05 M pH 6.8的磷酸盐缓冲液1000 ml作为溶出介质，转速为50 rpm，在30 min时取样，经0.45 μm滤膜滤过，取续滤液2.5 ml，用磷酸盐缓冲液稀释至10 ml，作为供试品溶液；另取干燥至恒重的氢氯噻嗪、缬沙坦原料各适量作为对照品，精密称定，加入磷酸盐缓冲液溶解，配成氢氯噻嗪浓度约为100 μg/ml、缬沙坦浓度约为200 μg/ml对照品溶液。取氢氯噻嗪、缬沙坦对照品溶液各2份，稀释成适宜浓度后，分别测算氢氯噻嗪、缬沙坦在272 nm、250 nm的吸光系数。同理采用紫外的方法测定供试品溶液在272 nm及250 nm的吸光度，氢氯噻嗪及缬沙坦在272 nm、250 nm的吸光系数，缬沙坦、氢氯噻嗪的溶出度。缬沙坦、氢氯噻嗪溶出度均不得少于80%（Q）。
3 结 果
3.1 正交实验设计结果 按L9(34)正交实验表设计实验方案，以溶出度为主要考察指标，其正交实验方案和结果见表1。从表1可看出，崩解剂PVPP对缬沙坦溶出影响较大，MCC 、硬脂酸镁对溶出度影响较小，PVPP用量在4%时，缬沙坦溶出度均在85%以上。根据3因素方差分析，除PVPP对实验结果有显著影响外，MCC、硬脂酸镁均无显著影响。考虑粉体流动性和可压性能，我们调整处方每片含缬沙坦80 mg、氢氯噻嗪12.5 mg、PVPP 6 mg、MCC 37.5 mg、硬脂酸镁4.5 mg、α-乳糖9.5 mg。
3.2 优化处方及其溶出度结果 按照上述处方，准确称取缬沙坦、氢氯噻嗪及其它辅料，共压制20片。选取重量差异在±7.5%的自制片6片，按照上述溶出度测定方法，其缬沙坦30 min溶出度为88.74%。其自制片外观完整光洁，色泽均匀，无杂斑、无异物，无粘冲现象，其硬度为45±2 N，溶出度符合中国药典对片剂溶出度要求。
4 讨 论
氢氯噻嗪溶出速度很快，短时间内已经全部溶出，所以在考察药物溶出度时，可仅选用缬沙坦作为考察指标。缬沙坦、氢氯噻嗪和按处方比例的全辅料磷酸盐缓冲溶液经紫外扫描，缬沙坦在250 nm处有最大吸收，氢氯噻嗪在272 nm处有最大吸收，辅料在250 nm、272 nm两波长处均无吸收。因而选用250 nm、272 nm作为测定波长来计算药物溶出度。
崩解剂PVPP常用量为2%～5%，随着PVPP用量的增加，药物溶出度呈递增趋势。PVPP用量在4%时，不管其它辅料的用量如何，其制备的复方缬沙坦片中缬沙坦30分钟溶出度均在85%以上，远符合药典要求，所以本实验并未追加PVPP的用量另做实验，进一步处方优化方案有待于自制片与进口片溶出度比较结果。
【参考】
[1] 黄 恩,刘晓岚.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究与临床应用进展[J]. 西南国防医药,2005,15(1):101-111.
[2] Top C, Cingozbay BY, Tereci H, et al. The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension[J]. J IntMed Res, 2002, 30(1):15-20.
[3] Juius S,Kjeldsen SE,Weber M,et al.Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valartan or amolodipine[J]. Lancet, 2004, 363（9426）：2022-2031.
[4] 张保敏,郭艺芳.抗高血压药物与新发糖尿病[J]. 心血管病学进展,2006,27(5): 586-587.
[5] 斯其连.缬沙坦单用和联合氢氯噻嗪高血压病疗效观察[J]. 心脑血管病防治,2005, 5(3): 39-40.
[6] 刘 宁. 2006年降压药市场：合资品牌绝对垄断[J]. 中国处方药, 2007,10(67): 72-73.
[7] 中华人民共和国药典（2005版）[S].北京: 化学出版社, 2005: 附录73.
