以阵发性运动障碍为表现的恶性苯丙酮尿症1例及文献综述

                   作者：刘爱琳，张宏文，熊晖，顾强

【摘要】  目的 苯丙酮尿症是由于肝中苯丙氨酸轻化酶或其辅酶四氢生物蝶呤缺陷引起的先天性代谢性疾病，属常染色体隐性遗传病。其中四氢生物蝶呤缺乏所致者又称恶性苯丙酮尿症，其临床表现变异较大，容易误诊。本文旨在引起对恶性苯丙酮尿症的重视，以减少临床误诊、误治。方法 通过对1例以阵发性运动障碍为表现的恶性苯丙酮尿症患儿进行血苯丙氨酸测定、尿代谢筛查、苯丙氨酸和四氢生物蝶呤双负荷试验、尿液蝶呤分析，并结合复习进行综合分析。结果 1岁6个月女孩的临床表现为阵发性运动障碍，血苯丙氨酸浓度正常，尿代谢筛查提示苯丙酮尿症，苯丙氨酸和四氢生物蝶呤双负荷试验、尿液蝶呤分析确诊为恶性苯丙酮尿症。结论 恶性苯丙酮尿症在有很高的发病率和误诊率，临床上应引起高度重视。

【关键词】  苯丙酮尿症/诊断；四氢生物蝶呤/缺乏；阵发性运动障碍； 癫痫；基因突变
   
　　【Abstract】  Objective  Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive inborn error of phenylalanine (Phe) metabolism resulting from deficiency of phenylalanine hydroxylase (PAH).Fewer phenylketonuria results from deficiency of tetrahydrobiopterin (BH4)，called malignant phenylketonuria，which was often misdiagnosed for its variant phenotype.Method  A malignant phenylketonuria patient presented with paroxysmal movement disorders was studied via blood phenylalanine measurement，urine metabolism screening，phenylalanine and tetrahydrobiopterin stress test，and urine petrin analysis.A comprehensive analysis was made based on literature.Result  A little one?year?and?six?month old girl presented with paroxysmal movement disorders;her blood phenylalanine concentration was normal;urine metabolism screening suggested phenylketonuria.She was diagnosed with malignant phenylketonuria according to phenylalanine and tetrahydrobiopterin stress test and urine petrin analysis.Conclusion  There is a high incidence and misdiagnosis rate for malignant phenylketonuria in China，so more attention should be paid to it in clinic.
   
　　【Key words】  Phenylketonuria/Diagnosis；  Tetrahydrobiopterin/Lack；  Paroxysmal movement disorder;  Epilepsy;  Gene mutation
   
　　苯丙酮尿症临床少见，是一种氨基酸代谢异常的常染色体隐性遗传病，其中98%～99%是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变导致肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏所致，1%～2%是由于苯丙氨酸羟化酶的辅酶四氢生物蝶呤缺乏，导致苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，从而使苯丙氨酸在体内异常蓄积而致病。苯丙氨酸及其旁路代谢产物在体内蓄积，引发一系列神经和骨骼系统的损害，并在尿中出现大量苯丙氨酸及苯丙酮酸等物质，故称苯丙酮尿症。临床主要表现为癫痫发作、智力低下、尿有鼠尿臭味、毛发黄等。其中四氢生物蝶呤缺乏者症状尤其严重，称为恶性苯丙酮尿症［1?3］。现将北京大学第一儿科诊治的1例以阵发性运动障碍为表现的恶性苯丙酮尿症报道如下。

　　1  临床资料
   
　　患儿，女，1岁6个月。因阵发性运动障碍6个月于2008?06?13首次入北京大学第一医院儿科。患儿于入院前6个月无明显诱因，突发阵发性运动障碍，表现为双眼上斜无神，四肢发软但不伴抽动，无口周、颜面发青，对外界刺激反应弱，持续4～5 h后自行缓解。其后每隔2周发作1次，形式大致同前，双眼有时斜向一侧，多于下午发作。外院头颅核磁共振成像（MRI）未见明显异常，未予任何诊治。入院前1月余患儿发作次数增加，约1周发作1次，形式、持续时间同前。外院脑电图颞枕区可见阵发性高幅3～4 Hz尖慢波，大致同步对称。加用苯巴比妥20 mg于3 d后患儿一般情况曾一过性好转，其后2周内无发作，但之后患儿再次发作，形式同前，每周2～4次，且伴哭闹、烦躁，查苯巴比妥血药浓度6 mg/L，加量至早15 mg、晚30 mg，仍未能控制。为进一步诊治入本院。患儿生后母乳喂养，发育正常，1岁时会走路。发病后有智力运动发育倒退，现不能独坐，不能扶站、扶走。患儿系G1P1，母孕期体健。生后无窒息，新生儿期体健，无病理性黄疸，出生体质量、身高不详。既往体健，病前按时预防接种，无药物过敏史及输血史，无类似疾病家族史。
   
　　入院查体：T 37.3 ℃，R 30/min，P 102/min，BP 90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），体质量10 kg，身高70 cm，头围46 cm。发育正常，营养中等，无特殊病容，头发稀少偏黄，无异味。神志清楚，精神反应欠佳，查体不合作。全身皮肤黏膜无皮疹、出血点、黄染及紫绀，无咖啡牛奶斑及色素脱失斑，皮下脂肪分布均匀。浅表淋巴结未触及。脊柱四肢无畸形，各关节无红肿热痛，活动自如。心肺腹无异常。肌力Ⅳ级，肌张力低，肌肉无萎缩和肥大，腱反射对称引出，病理反射未引出。
   
　　辅助检查：血、尿、粪常规未见异常。全血生化、乳酸和丙酮酸无明显异常。苯巴比妥血药浓度18.74 mg/L。脑电图示睡眠波及睡眠周期基本正常，正常幼儿脑电图。头颅MRI颅脑平扫未见明显异常。尿代谢筛查：苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸及其代谢产物浓度增高，提示苯丙氨酸代谢障碍。血氨基酸分析未见明显异常（血苯丙氨酸37.55 μmol/L，正常值20～120 μmol/L）。苯丙氨酸、四氢生物蝶呤双负荷试验［4,5］；血苯丙氨酸负荷前浓度＜120 μmol/L，负荷后2 h浓度600 μmol/L，负荷后4 h浓度180 μmol/L，负荷后8 h浓度120 μmol/L，负荷后24 h浓度＜120 μmol/L。尿液蝶呤检测结果示新蝶呤（Neopterin，N）3.87 mmol/mol（正常值0.29～2.61 mmol/mol），生物蝶呤（Biopterin，B）0.14 mmol/mol（正常值0.35～2.67 mmol/mol），B%（B/N+B）3.5%（正常值42.7%～75.9%），提示6?丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏［4,5］。

　　2  结果
   
　　根据患儿尿代谢筛查、苯丙氨酸和四氢生物蝶呤双负荷试验结果，以及尿液蝶呤分析结果，入院后诊断为恶性苯丙酮尿症，给予四氢生物蝶呤［上海英轩医药科技有限公司，1～5 mg/（kg·d）］、左旋多巴［北京曙光药业有限责任公司，5～15 mg/（kg·d）］和5?羟色胺酸［武汉远城医药有限公司，3～10 mg/（kg·d）］三联治疗，分别由小剂量开始，逐渐加量至治疗剂量，每日量均分3次［6,7］。治疗2 d后患儿一般情况明显改善，肌张力增加，可以独立行走，监测血苯丙氨酸浓度正常。继续以上治疗方案，仍在随访观察中，患儿现发育正常。

　　3  讨论
   
　　苯丙酮尿症是由于肝中苯丙氨酸羟化酶或其四氢生物蝶呤缺陷引起的先天性代谢性疾病，属常染色体隐性遗传病，国内苯丙酮尿症的发病率1/38 980～1/11 144［8?11］。国内通常根据临床表现和苯丙氨酸羟化酶的活性，将苯丙酮尿症分为5型［12,13］，即经典型、轻型、暂时型、高苯丙氨酸血症、非经典型（又称恶性苯丙酮尿症、四氢生物蝶呤缺乏症）。
   
　　本例患儿以阵发性运动障碍起病，病程6个月，外院曾诊断癫痫给予苯巴比妥无显效。入院后脑电图及影像学检查均未见异常，血苯丙氨酸浓度正常，尿代谢筛查提示苯丙酮尿症，进一步检查苯丙氨酸、四氢生物蝶呤双负荷试验和尿液蝶呤分析证实为6?丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏，诊断为恶性苯丙酮尿症，给予四氢生物蝶呤、左旋多巴和5?羟色胺三联治疗后患儿病情明显改善，生长发育恢复正常，进一步支持诊断的正确性。
   
　　恶性苯丙酮尿症由于苯丙氨酸羟化酶辅酶四氢生物蝶呤缺陷所致，已知四氢生物蝶呤是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸羟化酶的辅助因子，其缺乏导致这些芳香族氨基酸代谢障碍，影响脑内单胺神经递质的合成如5?羟色胺、多巴等，故临床表现较重，患儿除了有典型苯丙酮尿症表现外，神经系统表现较为突出，常见躯干肌张力减低、四肢肌张力增高、不自主运动、震颤、顽固性惊厥发作等。但近年来研究发现，恶性苯丙酮尿症临床表现具有高度异质性，多数以严重的神经系统症状为特征，但也可以无神经系统症状，部分还可以表现为一过性的新生儿高苯丙氨酸血症［14］。本例患儿1岁以内发育正常，无任何表现，1岁后开始出现阵发性运动障碍，查体仅四肢肌张力稍低，但脑电图及头颅影像学检查无异常，临床症状相对较轻。
   
　　国外报道恶性苯丙酮尿症的发生率约为1%～2%［15］，而国内几个大规模筛查中心报道其发生率明显高于国外，分别为33.3%［8］、16.4%［5］、11.1%［9,11］和9.8%［4］。虽然目前大多数省已普及新生儿筛查，但由于苯丙酮尿症临床的变异性很大，很多患儿血苯丙氨酸浓度正常，不能被筛查出而误诊，特别是被误诊为神经系统疾病如癫痫、运动障碍、语言障碍、脑性瘫痪等［16,17］。
   
　　苯丙酮尿症是可治性的遗传性疾病之一，早期诊断、早期治疗是改善预后的关键。对于临床上不明原因的运动障碍、语言障碍、癫痫、脑性瘫痪等神经系统疾病，应该意识到有苯丙酮尿症特别是恶性苯丙酮尿症的可能，及早进行尿代谢筛查、苯丙氨酸和四氢生物蝶呤双负荷试验、尿液蝶呤分析等，尽可能早期诊断、早期治疗，改善患儿的预后。

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