他汀类药物在冠心病中的治疗

       4  讨论
        脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，胆固醇水平每升高1%，冠心病的死亡率就上升2%。胆固醇分四类：低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、极低密度脂蛋白（VLDL），还有游离胆固醇。LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层，巨嗜细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池），所以，LDL的增高跟动脉粥样硬化有直接的正性相关关系。HDL增高可以起到对抗动脉粥样硬化的作用，除HDL外，其余的胆固醇越高，形成动脉粥样硬化的危险性越强，所以，冠心病的防治中降低LDL-C已确定为首要目标。
        他汀类药物均为甲基戊二酰辅酶a还原酶的竞争性抑制剂，具有羟甲基戊二酸的活性结构，一方面可进入体内水解成相应的活性酸竞争性抑制HMG-COA还原酶，从面阻断HMG-COA的转化，使内源性胆固醇合成减少，降低血清中低密度脂蛋白（LDL-C）及总胆固醇的水平。另一方面，他汀类药物对HMG-COA的抑制作用可刺激肝脏内LDL受体密度的增加，加快血浆LDL-C的清除，另外LDL受体内还可与低密度脂蛋白（LDL-C）结合，增加极低密度脂蛋白(VLDL)的降解，使VLDL水平下降，由于VLDL是肝内合成甘油三酯的主要载体，因此又会引起甘油三酯水平降低。同时他汀类药物还可使HDL轻度上升；因此，他汀类调脂药除了治疗单纯性总胆固醇水平增高者，也可用于以总胆固醇水平增高为主，且伴有甘油三酯水平轻度增高者。基于以上作用，他汀类药物可有效调脂，尤其是降低LDL-C的水平。
        从上个世纪九十年代初,人们即开始对冠心病的预防进行大规模临床实验：北欧辛伐他汀生存研究(4S)是首次以降脂治疗控制单一因素的二级临床试验。4444例冠心病患者,总胆固醇平均水平为6.74mmol/L,LDL-C平均水平为4.87 mmol/L,平均随访5.4年。结果表明,常规剂量的辛伐他汀(20-40 mg/d)使TC、LDL-C与TG分别下降25%、35%与10%,HDL-C上升8%,冠心病患者总死亡的相对危险下降30%,冠心病死亡的危险性下降42%,都有显著的统计学意义。首次证明他汀类药物降脂治疗可以显著降低冠心病患者的死亡率。胆固醇和冠心病再发事件试验(CARE)是针对4159例有心肌梗死的冠心病患者进行的大规模临床验。CARE显示,普伐他汀(40 mg/d)治疗组LDL-C降低了28％，致死性CHD事件与再发心肌梗死较对照组降低24%。普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID)的受试对象为9014例原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史的冠心病患者,LDL-C平均水平为150mg/dl,给予普伐他汀40 mg/d,随访时间为6.1年。LIPID表明,普伐他汀(40mg/d)治疗组TC下降18%,LDL-C下降25%,HDL-C升高6%,TG下降12%,冠心病死亡的相对危险下降24%,总死亡率的相对危险下降23%,都有显著的统计学意义。西苏格兰冠心病预防研究WOSCOPS，该研究是冠心病的一级预防研究（未确诊冠心病，但为冠心病高危险者），普伐他汀（40MG/D）使LDL-C下降了26％，冠心病事件（非致死性心机梗塞或冠心病死亡）相对危险减低31％，心血管总死亡率降低32％，且治疗组非心血管事件死亡率无增加。得克萨斯空军冠状动脉粥洋硬化预防研究AFCAPS/TecCAPS，发现路洛伐他汀能预防具有正常LDL-C水平和低HDL-C水平的男性和女性首次急性主要冠脉事件的发生，洛伐他汀（20MG/D）治疗组LDL-C降低25％，首次冠脉事件发生率下降37％。
        由4S，CARE及LIPID等的研究结果均充分证实了他汀类药物具有明显的降低总胆固醇，LDL-L和甘油三酯水平，升高HDL-L水平的作用，同时充分肯定了冠心病患者应用他汀类药物进行调脂治疗临床益处，证明他汀类药物能明显降低冠心病患者的病死率，并明确了长期应用他汀类调脂药物具有良好的安全性，奠定了他汀类药物在冠心病防治的重要地位。 
        随后,纳入CHD或CHD高危患者的心脏保护研究(HPS)结果显示，无论患者有无CHD病史，是否患脑血管疾病、外周血管病或糖尿病，无论是否吸烟，高血压是否得到治疗,无论LDL-C基线水平高低，无论年龄性别，辛伐他汀均可使主要血管事件降低24％。他汀类药物在稳定性CHD治疗中的地位被确立。近日，英国的一项最新研究显示，长期用他汀类调脂药可预防心脏病，即使在患者停药后，这种效果仍很明显。英国《泰晤士报》的报道说，英国格拉斯哥大学的研究人员对6500名年龄在45岁至64岁之间的男性进行了调查，发现服用他汀类调脂药的人在停药后的10年内，患致命性心脏病的几率降低了25%以上，而且研究人员没有发现意外的药物副作用。
        除此之外，他汀类药物在冠心病的治疗中还有他的的非调脂作用：他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白质的产生和血栓形成，改善非动脉硬化心脏病的症状，有降低血压，抗心律失常和强心作用，目前大量研究表明，其在稳定动脉粥样斑块，防止斑块破裂，继发出血，血栓形成方面发挥着重要作用。 1)降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应； 2)稳定动脉粥样硬化斑块：动脉粥样硬化斑块的破裂并多层血栓的形成是急性冠脉综合症发生的主要原因，斑块的稳定性取决于纤维帽中胶原蛋白的含量，胶原蛋白含量减少导致斑块脆性增加，易于破裂。最近的研究已证明，基质金属蛋白酶的胶原蛋白含量减少在动脉粥样硬化、斑块机械稳定性下降中起着至关重要的作用。3)改善内皮舒张功能：近年来，随着对一氧化氮的认识的不断深入，缺氧和氧化型低密度脂蛋白可以导致内皮型一氧化氮合酶活性降低，NO合成减少，这是导致内皮功能紊乱的主要原因。他汀类药物对血清低密度脂蛋白的清除作用可以直接改善内皮舒张功能。4)抑制心肌肥厚：他汀类药物还可以通过有效降低血管紧张素2（Ang-2）型受体的密度，降低血管紧张素转换酶（ACG）和心肌细胞中ANG，抑制ET，mRNA的表达及ET-1水平，从而发挥减轻心肌肥大发生的作用。辛伐他汀可抑制FDP和GGPP的合成从而影响小G蛋白的成熟、定位和激活，阻断心肌肥大过程。 5)治疗收缩性心力衰竭。6)抗心律失常的作用。
        现阶段应大力提倡积极地降脂治疗。一方面是因为许多应该接受降脂治疗的人群没有服用有效的降脂药物，另一方面是即使已进行降脂治疗的个体，其血脂下降的幅度并没有达到多数指南的目标值。国内的调查资料表明，我国冠心病患者接受降脂治疗达到目标值的仅占5%～15%。因此权威人士提出，要在医师与患者中加强宣传循证医学结论，积极推行降脂治疗。