纳米乳在透皮给药系统中的应用概况
【关键词】 纳米乳;透皮给药系统;应用
纳米乳(nanoemulsion，NE)是粒径10～100 nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系,其乳滴多为球形,呈透明或半透明。纳米乳曾称微乳(microemulsion,ME)，由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂组成的光学上各向同性、热力学及动力学稳定的体系。按结构可分为水包油(O/W) 型、油包水(W/O)型和双连续型纳米乳。因纳米乳具有良好的局部给药和透皮特性[1],从20世纪90年代开始，纳米乳作为透皮给药系统的研究成为药剂学研究的热点。本文着重对纳米乳经皮给药系统的特性、影响纳米乳制剂透皮的主要因素、促进纳米乳经皮渗透的方法、纳米乳透皮给药系统的评价等方面进行综述。
1 纳米乳经皮给药系统吸收特性
1.1 纳米乳促渗作用
纳米乳促渗机理包括:(1)增加药物的溶解性;(2)增加角质层脂质双层流动性;(3)作用于皮肤毛囊透皮吸收。俞媛等[2]制备了盐酸哌甲酯-卵磷脂纳米乳，以盐酸哌甲酯-卵磷脂混悬液和哌甲酯水溶液作对照，HPLC法测定药物透皮浓度，计算纳米乳的经皮渗透稳态流量，结果显示，混悬液的稳态流量较水溶液有一定提高(P<0.05)，纳米乳较混悬液的稳态流量有很大提高(P<0.01)。说明纳米乳对盐酸哌甲酯的经皮渗透具有明显促进作用。
1.2 缓释作用
纳米乳是一种理想的缓释药物的载体，将药物制备成纳米乳制剂，可达到较高的稳定性、能使药物免受降解、缓慢释放药物、减小药物毒性、提高生物利用度等优点。纳米乳经皮给药不仅可以提高药物透皮速率,还能延缓药物释放。祝伟伟等[3]采用Franz扩散池研究喷昔洛韦纳米乳体内外的透皮能力，并与市售夫坦乳膏比较。给药2 h以后，乳膏剂作用在表皮和真皮中喷昔洛韦的含量呈明显下降趋势，24 h后低于最低检测浓度;而纳米乳作用后的皮肤在12 h内药物的含量较高，且在24 h时具一定浓度，表明喷昔洛韦纳米乳有一定的缓释作用。
1.3 减少药物的刺激性和副作用
临床上很多药物由于其较大的毒性和不良反应，其使用受到限制，纳米乳可改善药物的刺激性和不良反应。Chen H等[4]研究了雷公藤甲素纳米乳作为透皮给药的特性，作者以油酸为油相、吐温80为表面活性剂、丙二醇为助表面活性，制备雷公藤甲素纳米乳，应用Franz扩散池法评价雷公藤甲素的透皮性能，高效液相色谱法测定含量。结果显示，纳米乳组的透皮性优于对应的水溶液，扩散过程符合Fick第一扩散定律，且未见明显的皮肤刺激性，而水溶液组却表现出明显的皮肤刺激性，提示雷公藤甲素纳米乳作为透皮给药系统表现出其优良的特性。
2 纳米乳经皮渗透的方法
2.1 促渗方法
由于大多数药物不具备皮肤渗透性，因此必须使用合适的渗透促进剂或其他促进透皮吸收的方法。组成纳米乳的一些油相、表面活性剂本身具有促渗剂的作用。处方中可再添加一些化学促渗剂以促进药物吸收。常用的促渗剂有二甲基亚砜(DMSO)、氮酮类化合物(如月桂氮卓酮)以及挥发油(如薄荷油、桉叶油等)等。促进剂的加入应不影响纳米乳的理化特性，同时不应对皮肤产生明显的刺激性。Rhee YS等[14]制备了酮洛芬的O/W型纳米乳经皮给药系统,以油酸作为纳米乳的油相,最优处方是3%酮洛芬、6%油酸、30%的Labrasol/氢化蓖麻油(1∶1)和水，以剥离的大鼠皮评价纳米乳透皮效果。结果表明，当使用5%柠檬油精作为促渗剂时，其透皮效果将显著增加。
2.2 促渗作用的影响因素
2.2.1 纳米乳处方组成对经皮释药特性的影响
2.2.1.1 药物 纳米乳中药物的溶解量影响载药系统的经皮吸收和渗透能力，通常纳米乳载药量越大，渗透梯度越高，透皮效率相应越高。李宁等[5]以油酸乙酯为油相，聚山梨醇酯为表面活性剂制备了氟比洛芬纳米乳，进行离体大鼠皮肤体外渗透实验。当载药量由0.5%增加到1.0%时，经皮速率明显增加(P<0.05),而载药量继续增加时，经皮速率增加不明显。
2.2.1.2 水相 处方中水的含量对药物的透皮有较大影响，水分的存在可使皮肤角质层水化作用增强，有利于药物透过，Sintov AC等[6]比较了不同处方组成的纳米乳透皮效率，作者以利多卡因为模型药物，对处方组成进行了比较实验，结果发现影响利多卡因纳米乳透皮的2个重要因素是水的含量以及表面活性剂和助表面活性剂的比例(Km)，通过分析表皮和真皮中利多卡因的含量得知，当处方中水的含量为30%，km为1.8时，利多卡因的含量明显较高，表明处方中水的含量对纳米乳的透皮有一定影响。
2.2.1.3 油相 纳米乳透皮性高低与油相/表面活性剂的结构组成有关，不同的油相与不同的表面活性剂构成的纳米乳透皮性不尽相同，并且油相含量的高低与纳米乳透皮性直接相关。大量研究表明,油酸既可作为纳米乳油相,又可以增加角质间的脂质流动性,使药物更易透过角质层[7]。
Park ES等[8]为了提高吡罗昔康的皮肤渗透性，将其制成含0.5%吡罗昔康的水包油型纳米乳，在比较了不同油相后发现，油酸在提高吡罗昔康的溶解度及皮肤渗透性方面均最好，当油酸含量由0增至15%时,体外透过率从0.15增至39.64 μg.cm-2·h-1。
2.2.1.4 表面活性剂与助表面活性剂 表面活性剂促进渗透的机理可能是对角质层蛋白质、胆甾醇和类脂的结构改变甚至移除作用和影响药物从胶团中释放速度这两种因素的综合。助表面活性剂可插入到表面活性剂的界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，又可大大增加表面活性剂的溶解度，同时形成更小的乳滴，并增加纳米乳的透皮性。Changez M等[9]以卵磷脂为表面活性剂，以正丙醇为助表面活性剂制备盐酸丁卡因纳米乳，并以Franz扩散池法考察了纳米乳的透皮性能。与盐酸丁卡因水溶液组相比，纳米乳组对应的透皮量明显较高。此外，表面活性剂与助表面性的比例(Km)也对透皮结果有影响。当Km为0.5～0.8时透过率明显高于Km为1～1.5时，透射电子显微镜的分析结果表明，纳米乳组在表皮和真皮分别增加(3.5±0.75)倍和(3.8±0.4)倍。
2.2.2 纳米乳的结构对经皮释药特性的影响
2.2.2.1 水包油型纳米乳(O/W型) Yuan Y等[10]制备了含美洛昔康0.375%的O/W型纳米乳，研究其处方组成与透皮性能的关系，优选了吐温85和乙醇为表面活性剂与助表面活性剂，通过绘制伪三相图来确定纳米乳的成乳区域，用离体鼠皮作为评价肉豆蔻酸异丙酯的含量和Km对皮肤促渗的影响，最高透皮效率(5.40 μg/cm2/h)的优化处方为：主药0.375%美洛昔康、5%的肉豆蔻酸异丙酯、50%吐温85与乙醇(1∶1)和水。
2.2.2.2 油包水型纳米乳(W/O型) Gupta RR等[11]研究了抗肿瘤药5氟尿嘧啶油包水型纳米乳，作者以琥珀酸二(2乙基已基)酯磺酸钠(AOT)为表面活性剂，在非水媒介中形成了油包水型纳米乳，使用无毛鼠皮的透过性来考察水和AOT的含量的影响，结果显示，与传统水溶液相比，当纳米乳中水的含量固定为15%，AOT与肉豆蔻酸异丙酯的重量比分别为5∶95、9∶91、13∶87时，药物透皮量分别增加3.58、5.04、6.3倍。此外，傅立叶转换红外线光谱(FTIR)测试结果提示，纳米乳使得水合作用增强，破坏了角质层的结构，使得流动性增加，促进了药物的透皮效果。
2.2.2.3 双连续型 双连续型纳米乳，由于油相和水相都是连续的，亲脂性药物的分散和释放相对较快，且皮肤得到了较好的水化，使药物更容易穿透角质层。刘洪卓等[12]将环孢子素A双连续型纳米乳应用于大鼠皮肤，与灌胃给予同剂量新山地明的体内行为相比，纳米乳经皮给药后药物的含量显著高于口服组(P<0.01),由此可见，双连续型纳米乳能够有效的提高环孢子素A在大鼠皮肤中的滞留量。Kreilgaard M等[13]研究了纳米乳组成和结构对其透皮性能的影响，考察了水连续型到油连续型及双连续型等结构。作者选用利多卡因作为亲脂性的模型药物，以盐酸丙胺卡因作为亲水性的模型药物，对比纳米乳与传统的剂型，以Franztype扩散池法作为体外评价药物透过鼠皮的方法。结果与传统的水包油型乳剂相比，利多卡因纳米乳的皮肤透过量增加了4倍;与水凝胶相比，盐酸丙胺卡因纳米乳的皮肤透过量增加了10倍，纳米乳处方增加皮肤透过量主要原因是增加了药物的溶解度并依赖药物的流动性。