正交试验法优选山黄口腔贴片的处方

　　由表2可见：随着HPMC黏度的增加，贴片的黏附力增大；在测定贴片的黏附力时，低黏度的HPMC（K100LV CR型）制备的贴片硬度较小，易碎，黏附力较小；高黏度的HPMC（K15MCR型）与同比例的CP940制得的贴片黏附力大小相当；但不同型号的HPMC对释药速率的影响不大。

　　2.4.3  HPMC用量的研究  文献［1］报道:口腔黏附贴片在口腔中应缓慢溶蚀，停留时间约为1 h。本文考察了HPMC（K15MCR型）用量（占辅料总量比例分别为10%、15%、20%和25%）对山黄口腔贴片各项指标的影响（见表3）。结果表明，相同型号的HPMC、不同的用量对贴片的黏附力有较大影响。

　　表3  HPMC（K15MCR型）用量对山黄口腔贴片的黏附力与释药速率的影响（略）

　　Table 3  Effect of different HPMC amount on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang patch

　　2.5  填充剂的选择及淀粉微晶纤维素的比例的研究
    　　
　　根据山黄散用于治疗口腔溃疡的临床用量折算得到口腔贴片的含药量后，为了所制得的口腔贴片薄且片面大小适中、方便使用并减少用药次数，不能加入过多辅料。由于本方所得稠膏黏度很大，且需加入大量辅料才能制得颗粒，故先制备干膏粉，再用高浓度乙醇作为润湿剂，加入固定量的适宜填充剂制软材、制粒，压片。对糊精、MCC、乳糖、淀粉等进行了考察。干浸膏粉具有很强的吸湿性，加入乳糖和糊精等可溶性辅料无法制成适宜的软材并制粒。淀粉吸收性能好，但是可压性较差，与微晶纤维素按一定比例混合，压得的片外观光洁，因此选定淀粉和MCC作为贴片的填充剂兼崩解剂。采用淀粉与MCC混合物制备山黄口腔贴片，其质量比分别为2∶3，3∶2，4∶1和5∶0，结果表明淀粉与MCC的比例对制粒与压片成型有一定影响（见表4）。
 
　　表4  不同填充剂对山黄口腔贴片制粒成型的影响（略）
 
　　Table 4  Effect of different fillers on the formulation of Shanhuang patch

　　2.6  正交试验

　　2.6.1  正交试验的因素水平表  根据上述单因素试验结果，确定淀粉与MCC的比例、HPMC型号、HPMC用量为3个主要影响因素，选用L9（34）表进行正交实验。以贴片黏附力和释药速率为考察指标，采用综合评分法，以最优结果为100分，按公式计算综合得分作为综合指标筛选处方：综合分=黏附力得分×0.6+释药速率得分×0.4。实验设计及结果见表5，表6。

　　表5  因素和水平表（略）

　　Table 5  Factors and levels

　　由表6可见：因素C的极差最大，即HPMC的用量对黏附力和释药速率的综合影响最大，而因素B即HPMC的型号对结果影响最小。各因素对药物黏附力和释药速率的综合影响顺序为C>A>B，因此，从综合得分最高的实验得到口腔黏附片的最佳处方为A2B2C2，即：淀粉与MCC的质量比为3∶2，HPMC（K15M CR）作为黏附剂，用量为15%。

　　表6  正交试验结果（略）

　　Table 6  Orthogonal design

　　2.6.2  处方工艺验证  按筛选得到的最佳处方及工艺进行放大试制山黄口腔贴片3批。制得表面光洁无麻点的黄色药片，背衬层为白色光滑洁面；测得3批贴片的体外黏附力分别为（3.012±0.24） g/cm2、 （3.189±0.08） g/cm2、 （3.106±0.19） g/cm2。

　　3  讨论
    
　　本文将用于治疗口腔溃疡的山黄散制成大小适宜的薄片状口腔贴片，每日给药3次、每次1片。药片薄而轻，减少了口腔黏膜局部的异物感，增加了患者的适应性。该贴片能较好地黏附于溃疡部位，不易移动，可在局部维持较高的药物浓度，且该制剂具有携带和使用方便等优点。
    　　
　　本文对口腔贴片的体外释放度测定方法进行了考察。由于该制剂由多味药材组成，有效成分复杂，相互干扰大，参照药典中的体外释放度的测定方法无法找到一个合适的指标成分对其进行有效的检测。因此，本文采用琼脂基质测定法，检测药片在琼脂基质中的扩散程度，据此计算贴片的释药速率。
    　　
　　所选用的黏附剂HPMC吸水后膨胀，用药后又因唾液的作用，使黏附片黏附时间缩短。为克服这一缺点，增强释药单向性，经多次探索，在片的一面涂一层水不溶性EC膜作为防黏层，使用药后药物只向病灶方向释放，既起到了定位、延效、单向释药的效果，又减轻了不良气味及副作用。

【参考文献】
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　　［4］ 张建军,高缘,屠锡德.非洛地平口腔黏膜黏附片的制备及其性质评价［J］.中国药科大学学报，2004,35(1):28-31.

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