正交试验法优选山黄口腔贴片的处方
作者：张蜀，邓红，林华庆，刘娜
【摘要】 目的 制备用于治疗口腔溃疡的山黄口腔贴片。方法 以口腔贴片的黏附力、药物释放速率等为指标，通过正交实验，筛选口腔贴片的处方。结果 筛选得到优化处方为：淀粉与微晶纤维素的质量比为3∶2，羟丙甲纤维素（K15M CR）用量为15%。山黄方中部分药材提取后得干浸膏粉，加入方中其他药材细粉及上述辅料，以体积分数70%乙醇为润湿剂，湿法制粒并压片，片的一面涂防粘层。其体外黏附力及释药速率均较理想。结论 所筛选的山黄口腔贴片处方稳定可行。
【关键词】 山黄口腔贴片 正交试验 黏附力 释药速率
Abstract:Objective To optimize the formulation of Shanhuang oral mucoadhesive patch. Methods According to the index of the adhesion and drug release rate, orthogonal design was used to optimize the formulation. Results The optimized formulation was as following: After the material of Shanhuang were extracted, the other material powder, the mixture of starch and MCC(3∶2) and 15%HPMC（K15M CR）were used as excipient to make granule, and then press to tablet. A waterproof film was made on one side. The average adhesion and the drug release rate of the tablet were good. Conclusion The formulation was repeatable and reliable.
Key words:Shanhuang oral mucoadhesive patch；orthogonal design；drug release rate
山黄散为临床验方，主要由人工牛黄、冰片、黄连、山豆根等组成，主治功能为清热解毒、消肿利咽。用于肺胃热毒炽盛所致的咽喉肿痛、口腔糜烂等症。由于口腔特殊的生理环境，现用于治疗口腔溃疡的普通制剂如散剂、涂剂等在口腔内停留时间短，难以在病变部位达到持续的有效药物浓度，因而疗效较差。山黄散给药时存在剂量不易控制、药物易被唾液稀释并带走使作用时间短、疗效低等问题。
为了更好地适应口腔用药的要求，保证药物在口腔中不受唾液的干扰，本研究将山黄散研制成具有定位、延效、单向给药特点的口腔生物黏附贴片，使药物与口腔黏膜表面产生较长时间的紧密接触，延长药物在病灶部位的作用时间，有效对抗唾液冲刷，充分发挥药物的治疗作用，从而提高疗效。在对山黄口腔贴片的制备的影响因素进行单因素考察后，采用正交试验筛选其处方。
1 仪器与试药
ZP19旋转式压片机（上海天马制药机械厂）；黏附力测定装置（自制）；BS224S型万分之一电子天平（Sartorius)。
羟丙甲纤维素（HPMC）:K4M、K15M、K100M，乙基纤维素（EC:E5，上海卡乐康)；卡波普（CP940，美国诺誉化工)；羧甲基纤维素钠（CMCNa，上海昌为医药辅料技术有限公司)；微晶纤维素（MCC）、乳糖、糊精、淀粉等为药用辅料；其余试剂均为分析纯。
2 实验部分
2.1 体外黏附力的测定
参考文献［1,2］的方法，以体外黏附力为重要的评价指标对生物黏附性能的材料进行筛选。采用文献［3］的黏附力测定装置 (如图1)。
1、2.玻片； 3.鸡蛋膜； 4.片； 5.塑料袋； 6.输液装置
图1 自制的黏附力测定装置（略）
Figure 1 Apparatus for in vitro adhesion test
用塑料袋中水的质量来测定药片与生物膜之间的黏附力。将待测药片的一面粘贴于玻片1上,取新鲜的鸡蛋壳膜用人工唾液(Na2HPO4 2.38 g,KH2PO4 0.19 g,NaCl 0.8 g溶于1 000 mL水中配制而成)浸泡约45 min后,剪取1 cm2粘贴于玻片2上,用少量人工唾液将药片表面润湿后,迅速将粘有鸡蛋膜的玻片2覆盖于其上,使鸡蛋膜与药片紧密接触,同时施加外力1 N,持续5 min。5 min后撤去外力,调整输液流量为2滴/s,称量玻片2脱落时塑料袋中的水与玻片2的总质量,即为药片黏附力的大小。
2.2 山黄口腔贴片药物释放性能的研究
采用琼脂基质测定法［4-7］：林格液加入琼脂粉，水浴加热，稍放冷后倾入竖直的刻度试管中，放至冷凝作为模拟皮肤的基质，备用。取山黄贴片将释药面贴于试管的琼脂面，每支1片，定时测定药物（小檗碱等黄色成分）在基质中扩散迁移的距离，计算药物的释放速率。
2.3 山黄口腔贴片的制备
将山豆根、黄连等药材的醇提物浓缩干燥得干膏粉，以体积分数70%乙醇润湿，取人工牛黄等药材粉碎，过筛，与其余辅料混合制软材，制颗粒，干燥，整粒。冰片用适量乙醇溶解，喷于干燥颗粒上，密闭吸收，干燥，压制成薄药片，用含钛白粉的质量分数10%EC乙醇溶液，在片的一面涂一层薄膜作为防黏层，自然干燥。
2.4 黏附剂的选择
2.4.1 不同种类生物黏附剂的筛选［8］ 分别对CP940、HPMC和CMCNa 3种生物黏附剂进行筛选。其他条件不变，考察黏附剂的种类及组成对体外黏附力与释药速率的影响，结果见表1及图2。
表1 不同黏附剂对山黄口腔贴片体外黏附力与释药速率的影响（略）
Table 1 Effect of different adhesives on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang oral mucoadhesive patch
图2 不同黏附剂对山黄口腔贴片释药速率的影响（略）
Figure 2 Effect of different adhesives on diffusion rate of Shanhuang oral mucoadhesive patch
从表1及图2可见：CP940与CMCNa混合使用，黏附力最强；HPMC和CMCNa混合使用，黏附力最弱。由于CMCNa吸水性强，造成制粒困难，因此不采用CMCNa作黏附剂。单用CP940的黏附力强，但释药速率较慢，且释药7 h后贴片吸水较少，片形还是结实完整的，不利于药物的释放。采用HPMC黏附力大小适中，释药速率最快，原因可能是HPMC吸水膨胀形成凝胶后利于药物扩散和溶出。从黏附力和释药速率等方面综合考虑选用HPMC作为黏附材料。
2.4.2 不同型号HPMC的筛选 固定处方其他条件，考察用量为15%的不同型号HPMC对口腔贴片黏附力、释药速率的影响，结果见表2。
表2 不同型号HPMC对山黄口腔贴片体外黏附力与释药速率的影响（略）
Table 2 Effect of different HPMC type on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang patch