枸橼酸钾缓释片的制备
2.3.2加样回收率试验精密称取已知含量的样品(约相当于含有枸橼酸钾25 mg)共9份，置100 mL量瓶内，分别加入10.25 mg/mL枸橼酸钾对照品溶液1、3、5 mL，每个浓度平行3份，按“2.3.1”项方法测定吸光度。样品平均加样回收率为98.9%，RSD=1.60%(n=9)。表1枸橼酸钾回收率试验结果
2.3.3含量测定方法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于含枸橼酸钾50 mg)置100 mL容量瓶中，加入适量蒸馏水，超声20 min，定容至刻度，过滤。精密量取续滤液3 mL置50 mL容量瓶中，加入2.5 mg/mL CuSO4溶液5 mL，加蒸馏水至刻度，按“2.3.1”项方法测定吸光度。
2.3.4体外释放度测定按2010年版《中国药典》二部附录ⅹC第一法，取6片枸橼酸钾缓释片放入转浆中，以蒸馏水900 mL为溶出介质，温度(37±0.5)℃，转速50 r/min，在0.5、1、3 h时分别取溶液8 mL，用0.8 μm微孔滤膜过滤，并及时在容器中补加蒸馏水8 mL。弃去初滤液，精密量取续滤液3 mL，置50 mL容量瓶内，加入CuSO4溶液5 mL，以蒸馏水定容，摇匀后待用。以稀释相同倍数的CuSO4溶液作为空白，在240 nm波长处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
2.4处方优化
根据预试验结果确定影响枸橼酸钾缓释片的主要因素为聚丙烯酰胺树脂用量(A，g/100 g枸橼酸钾片芯)及滑石粉用量(B，g/100 g枸橼酸钾片芯)。根据《美国药典》标准，并参考2010年版《中国药典》附录缓释片要求， 枸橼酸钾缓释片0.5 h、 1 h、 3 h释放率(Q)分别为标示量的35%～55%，50%～70%和80%以上。参照硝苯地平缓释片综合评分的设计思想[5]，以Q0.5 h和Q1 h越接近中间值为佳，[(Q0.5 h-45%)2+(Q1 h-60%)2]1/2反映了05 h、1 h时释放度的偏差,此偏差值越小越佳;3 h时应释放80%以上，Q3 h值应越大越佳。故以Q为基础，设计综合评分Y[Y=Q3 h-[(Q0.5 h-45%)2+(Q1 h-60%)2]1/2]值为筛选指标。对以上两个因素进行考察，每因素分设3水平，以正交表L9(34)安排试验，以体外释放度为指标，分别对结果进行分析，试验因素水平及结果分别见表2、表3。表2因素水平表表3正交试验结果由表3可知，最优处方为A3B3，即100 g素片中加入聚丙烯酰胺树脂5 g、滑石粉0.38 g。
2.5优选处方验证
根据正交试验结果A3B3条件制备3批样品，体外释放特性和重现性良好，见表4。
2.6释药机制
取按处方A3B3包衣的枸橼酸钾缓释片,照“体外释放度测定”项下方法,分别于0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3 h时取样,应用零级、一级、Higuchi方程及威布尔分布分别对Q和时间(t)进行拟合,得到线性方程分别为:Q=0.196t+0.3683(R2=0.9912);ln(1-Q)=-0.09966t-0.0047(R2=0.9945);Q=0.4933t1/2+0.0968(R2=0.9998);lnln(1/1-Q)=0.6404t-0.8066(R2=0.9966)。从释放拟合结果看,Higuchi方程更符合自制枸橼酸钾缓释片的释药机制。表4样品累积溶出百分率
3讨论
市面上聚丙烯酸树脂包衣一般需添加10%~25%增塑剂，并在包衣后期加热进行高温膜愈合。本文采用自制的新型聚丙烯酸树脂，制成水分散体包衣，不需添加增塑剂及后期加热膜愈合，减少了配伍禁忌几率，简化了工艺流程，安全环保。
在测定及包衣过程中，需注意以下问题：(1)CuSO4与枸橼酸盐络合过程是可逆的，要保证CuSO4过量，使络合物稳定，摇匀后放置10 min，保证络合完全;(2)由于枸橼酸钾水溶性极强，在包衣初期需严格控制喷液量[6]，防止其表面溶蚀造成片芯凹凸不平，影响薄膜质量及水分渗入片芯的发生，待表面形成薄膜后，可提高喷液速度直至包衣结束;(3)包衣过程中片床温度需控制在45 ℃左右，温度过高使干燥迅速，会使衣膜产生气泡，造成膜表面粗糙;温度过低，水分蒸发慢，易产生粘片现象。
【参考文献】
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[2] 张春燕，王洪光，周金辉，等.枸橼酸骨架缓释片的研制[J].齐鲁药事，2007，26(5)：302-303.
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