穿心莲的药理作用研究进展
【摘要】 穿心莲Andrographis Paniculata（Burm.f）Nees为爵床科植物的干燥地上部分，能“清热解毒，消炎退肿，治咽喉炎症，痢疾，高热”，属清热解毒药。本文就其解热抗炎，抗病毒感染，治疗心血管疾病，免疫调节作用，抗癌作用，治疗消化系统疾病及抗生育等方面的研究进展综述如下。
【关键词】 穿心莲；药理作用；作用机制；临床应用
穿心莲Andrographis paniculata（Burm.f）Nees为爵床科植物的干燥地上部分。又名一见喜，苦草，四方草等。又因本品原产于印度，故又名印度草。它为一种常用中药，味苦，性寒；归心，肺，大肠，膀胱经。《泉州本草》记载其能“清热解毒，消炎退肿，治咽喉炎症，痢疾，高热”，属清热解毒药。穿心莲的主要作用成分有穿心莲内酯，甾醇，多种黄酮类化合物，生物碱等。穿心莲有多种制剂，有片剂，注射剂，滴眼剂，涂膜剂等。本文就其解热抗炎，抗病毒感染，治疗心血管疾病，免疫调节作用，抗癌作用，治疗消化系统疾病及抗生育等方面的研究进展综述如下。
1解热作用
穿心莲作为一种传统中药，其主要有效成份穿心莲内酯对同时感染肺炎双球菌和溶血型链球菌所致发热家兔能延迟体温上升时间，能降低体温上升的程度，还能抑制和延缓肺炎双球菌和溶血性链球菌所引起的人体温上升。150，300 mg·kg-1脱氧穿心莲内酯磷酰化钠（DAPNa）对干酵母所致的大鼠发热及内毒素所致的家兔发热均有良好的解热作用[1]。
2抗炎作用
穿心莲的有效成分穿心莲甲，乙，丙，丁素均有不同程度的抗炎作用，能抑制急性炎症早期的毛细血管通透性和阻断渗出。陈国祥等[2]发现穿心莲胶囊灌服对大鼠蛋清性和角叉菜胶足跖肿炎模型均有明显的治疗作用，从注射30min后开始，可维持8h，其中大剂量组作用略强于阿司匹林。穿心莲内酯1 g·kg-1灌服及穿琥宁注射液（穿心莲内酯）125～250 mg·kg-1皮下或腹腔注射，显示抗炎活性；切除双侧肾上腺后抗炎作用消失，说明其抗炎作用机制与肾上腺有关。脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯（DAS）能兴奋神经—垂体—肾上腺皮质系统。据研究，穿心莲内酯（1～100 mM）在RAW264.7细胞中通过降低诱导型NO合酶（NOS）蛋白表达抑制NO的生物合成，并且可阻止蛋白起始合成和加速降低蛋白质的稳定性。张霞等[3]研究结果表明穿心莲内酯和新穿心莲内酯抑制NO的产生，在0.1～100mM范围内呈浓度依赖性，IC50分别为7.9和35.5mM。
在炎性反应中，中性粒细胞，黏附分子等具有重要作用。黏附分子表达上调及内皮—白细胞黏附增加是炎症反应发展的重要步骤，经体外实验发现，脱水穿心莲内酯琥珀酸单钾盐可直接破坏内毒素结构，并通过其所介导释放的大量炎性因子如肿瘤坏死因子α（TNFα），白介素1和6（IL1，IL6）的活性而起到拮抗内毒素的作用。阐明了穿心莲内酯通过鼠嗜中性粒细胞抑制炎症反应的机制，是通过调节PKC依赖途径阻止或至少部分阻止活性氧（ROS）的产生，使内酯下调Mac1高表达。穿心莲内酯作用于体外补体5α（c5α）诱导的巨噬细胞补体的抗炎机制，成剂量依赖性抑制细胞分裂，IC50为（5.6±0.7）μM。胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2），P38致分裂原激活的蛋白激酶（P38MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）是C5α诱导分裂所必需的，而cJunN末端激酶（JNK）是非必需的，因此穿心莲内酯抗炎作用机制可能是通过掺入ERK1/2和PI3K/Akt信号通路的细胞分裂抑制作用。穿心莲内酯还有抑制中心转录因子（NFkappaB）的活性。Hidalgo[4]关于穿心莲内酯的，抗炎机制表明穿心莲内酯抑制某些前炎症蛋白的表达。同时，穿心莲内酯通过抑制NFkappaB与DNA连接发挥抗炎作用，进而降低前炎症蛋白如COX2的表达。
3抗病毒
研究表明，穿心莲内酯滴眼液对单纯疱疹病毒Ι型、腺病毒Ι型有灭活作用，50 mg·kg-1的穿琥宁注射液能明显抑制甲1、甲3型流感病毒诱导犬传代细胞（MDCK）的细胞凋亡。穿琥宁注射液用于治疗呼吸道感染疾病效果明显[5]，是一种较理想的抗病毒感染的中草药。穿心莲内酯合成的脱水穿心莲内酯琥珀酸单酯（DASM）在体外有抗人免疫缺陷病毒（HIV）的特性[6]。DASM50～200μg·ml-1对H9细胞无毒性，能抑制HIV1（Ⅲ8），对HIV1（LAV）、HIV1（ULD123）和937/HIV2ms也有抑制作用，但穿心莲内酯本身无抗HIV作用。其作用机制可能是由于DASM抑制HIV包膜糖蛋白gp160的蛋白酶的裂解[7]。包膜糖基蛋白的裂解是致病的主要因素，弗林蛋白酶和蛋白原转换酶7（proprotein comertase7，PC7）能明显阻断gp160水解为gp120和gp41。穿心莲内酯琥珀酸衍生物（SEA）能显著抑制PC，而表现出抗病毒活性。此外，DAMS只能部分的干扰已穿入到细胞内的病毒的复制。在穿心莲药物治疗HIV感染的临床I期实验中发现，10 mg·kg-1药物注射HIV1感染者，可抑制HIV1所致的细胞周期失调，使HIV1感染者的CD4淋巴细胞水平上升，起到抑制HIV1的作用。
4调节免疫系统
陈爱葵[8]通过研究穿心莲内酯刺激小白鼠机体腹腔巨噬细胞表明，穿心莲内酯有提高机体免疫力作用。进一步的研究表明可能有促进T淋巴细胞表面受体吸附红细胞作用，从而提高T淋巴细胞的免疫功能。莲必治注射液（穿心莲内酯）作用于外周血单个核细胞能致IFNα，IFNβ，TNFα的产生（P<0.05），但对IL8的诱生无明显影响；莲必治注射液能提高豚鼠腹腔巨噬细胞对鸡红细胞的吞噬百分率（P<0.05）及提高人外周血中NK细胞杀伤K526细胞的能力（P<0.05），表明穿心莲内酯是一种具有调节机体非特异免疫功能的免疫刺激剂，通过对NK、巨噬细胞及细胞因子分泌的影响而发挥免疫调节作用。刘俊等[9]研究结果表明新穿心莲内酯在75～150μM范围内对受刺激的巨噬细胞呼吸爆发及淋巴细胞增殖有抑制作用；而在1.5～7.5μM范围内可协同刺激剂引起呼吸爆发，这种在高浓度具有抗炎活性，而在低浓度产生免疫刺激活性的现象，提示其可能有双向调节的功能。
5心血管系统作用
抗动脉粥样硬化（AS） Chen等[10]研究了穿心莲内酯保护人脐静脉内皮细胞（HUVCESVCs）免受生长因子（GF）缺乏而诱导凋亡的分子机制和信号通路，结果表明在HUVESVCs缺乏GF18h之后凋亡，但加入穿心莲内酯可抑制凋亡的发生，且穿心莲内酯在（1100μM）通过抑制细胞色素C进入细胞质，消除了线粒体中的势能，阻止了easpase3和9的激活，从而抑制凋亡线粒体的通路。穿心莲内酯在HUVESVCs中通过激活AktBAD通路发挥其抗凋亡作用，因而可作为一种抗动脉粥样硬化的治疗剂。
降压作用研究发现，静脉注射4 mg·kg-1穿心莲，可使麻醉犬产生快速而持久的降压作用，但具有快速耐受性。穿心莲注射液对麻醉大鼠也具有降压作用，其机制可能与增高血浆NO含量和降低内皮素水平有关。ZhangXF[11]等发现DDA使麻醉大鼠平均动脉血压显著降低，心率成剂量依赖性减慢，并认为DA和DDA能刺激血管内皮细胞增加NO的释放量，从而激活可溶性鸟苷酸环化酶而扩张血管是降血压的机制。
抗心肌缺血再灌注损伤作用（IRI） 郭志凌[12]对犬心肌缺血再灌注模型静脉给予穿心莲的黄酮类提取物API0134能改善心肌功能，缩小梗死范围，降低心肌损伤程度，减少再灌注性心律失常的发生，表明穿心莲具有减轻心肌缺血再灌注损伤的作用，其机制与减轻氧自由基损害有关。
抗血小板聚集作用张金玉等[13]通过临床研究穿心莲提取物（APN）发现能明显抑制二磷酸腺苷（ADP）和肾上腺素诱导的血小板聚集反应。穿心莲的提取物API0134能有效地抑制ADP诱导的人血小板聚集,抗血小板聚集作用的机制与调节血小板信号物质[Ca2+]i; [Mg2+]i和三磷酸肌醇的平衡有关。临床研究表明，穿心莲提取物对ADP诱导的血小板聚集反应有显著抑制作用，并能降低血黏度，增强纤溶性，扩张血管，促进血栓溶解，对冠心病有良好的治疗作用。
6抗肿瘤
孙振华等[14]研究报道，莲必治（LBZ）与生物制剂淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）或化疗药物环磷酰胺（CAP）联合，均能抑制肿瘤生长，明显延长S180荷瘤小鼠的生存时间，从而得到了一系列穿心莲内酯衍生物用于治疗癌症的调节剂。将(LBZ100μg·l-1；im)用于人恶性黑色素浸润淋巴瘤细胞，发现对人恶性黑色素肿瘤肺转移有抑制作用，并能延长荷瘤裸鼠的生存时间。Rajagopals等[15]研究表明，穿心莲内酯，通过直接诱导周期抑制蛋白P27和降低CDK4的表达使增殖周期阻滞于G0/G1期,来抑制多种肿瘤细胞系的增殖。李玉祥等[16]以抑制细胞增殖为检测指标，用人体癌细胞株为供试体，对穿心莲提取物的抗癌活性进性了测试，发现该药对乳腺癌细胞株MCF7，肝癌细胞株HEPG2肠癌细胞株HT29，SW620和LS180均有不同程度的增殖周期有抑制作用。其中，对肝癌细胞株HEPG2的增殖抑制作用较为明显，且作用强度随药物浓度增加而增强。