乳腺癌中雌激素受体表达的研究进展

【摘要】 目前乳腺癌病因及发病机制尚不完全明了，危险因素对乳腺癌的影响与雌激素受体(ER)的状态有重要关。临床上已将ERα检测作为评估患者预后和选择治疗方案的指标。1996年发现的ERβ低表达与它莫西芬产生治疗耐受相，且其表达低水平可能与乳腺癌正相关。在雌激素受体基因与乳腺癌的研究中，研究者发现了ERβRNA在对它莫西芬治疗产生耐受的乳腺癌患者中表达增高，且ERα和ERβRNA的同时出现可能与较差的临床预后有关。乳腺癌的发生发展中究竟是哪种受体主要调节雌激素对于肿瘤细胞的生长促进作用以及其具体的作用机制仍需进一步研究。
【关键词】 乳腺癌 雌激素受体 基因
        乳腺癌（mammary carcinoma）是起源于上皮组织的恶性肿瘤。多发于女性，居女性恶性肿瘤的第二位。北美和北欧大多数国家为乳腺癌的高发区，年发病率为65/10万～74/10万，死亡率在25/10万以上。我国虽为低发区，但近年来随着生活方式的西方化和生活水平的提高，发病率呈逐年上升的趋势。在某些经济发达的地区如上海、北京，乳腺癌的发病率已经跃居女性恶性肿瘤之首。
        乳腺癌的病因尚不完全明了，已证实的某些危险因素亦仍存在争议。据研究，主要危险因素可能有：遗传、激素、病毒、月经婚姻、生育哺乳等，而这些危险因素对乳腺癌的影响与激素受体的状态有关[1]。目前能肯定雌激素的长期刺激为乳腺癌独立危险因素，但雌激素的调节作用必须通过与ER(雌激素受体)相结合。
        一、雌激素受体与雌激素受体基因
        ER属于核受体家族，具有两个亚型ERα和ERβ。在无雌激素的情况下，ER呈单体游历于细胞内，并与热休克蛋白结合，阻止了ER向细胞核的移动及与DNA的结合。ER与雌激素结合后发生空间构向改变然后与热休克蛋白解离显露出DNA结合区。两个ER分子与雌激素结合成E-ER复合物进入核内，在靶基因启动区与特异的短DNA序列——雌激素反应元件（ERE）结合，从而激活基因转录发生与细胞增殖、移动、凋亡及分化等有关的生物学效应。此外ER除了和ERE直接作用外，还有一系列受体特异的协同激活因子和协同抑制因子结合到ER，呈正性或负性调节转录信号。
        二、雌激素受体在乳腺癌中的表达
        乳腺癌是一种雌激素依赖性肿瘤，失去了ER的表达则意味着肿瘤细胞的生长不再受到雌激素的调节而且肿瘤细胞的生长也不再会因为内分泌治疗而停滞。研究发现在乳腺癌的许多患者体内发现了ER高表达，而且ER的阳性表达与肿瘤的分化状态有关，同时ER的状态与肿瘤的治疗和预后也有很大关系[2]，因此，明确乳腺癌中ER的表达水平及其传导途径从而揭示出其调节机制对乳腺癌的诊断和治疗具有重要作用[3]。
        临床上已经将ERα和PR (孕激素受体)的检测作为评估乳腺癌患者预后和选择合适的治疗方案的指标。原发性乳腺癌中约2/3的患者ERα表达为阳性，其中的一部分患者对抗雌激素药物敏感，剩下1/3的患者在诊断时就失去了ERα的表达[4]。学者们于1996年发现了ERβ，并证明它可以通过ERα的通路来影响雌激素的作用，但是这两种受体在对乳腺癌的肿瘤生成过程中对雌激素的调节作用不能相互替代，关于ERβ在乳腺癌中的表达模式，不同的实验研究也得出了不同的结论。Torsten A等[5]报道乳腺癌中ERβ蛋白的水平低则预示着患者对内分泌治疗会产生抵抗。研究人员用免疫组化的方法分析发现76％的乳腺癌患者都有ERβ的表达，大多数患者癌组织中均有两种抗体的共同表达。Majida Esslimani-Sahla等[6]对50个ER阳性的原发性乳腺癌患者ERβ的表达进行分析，发现ERβ表达低与它莫西芬产生耐受有关，提示检测ERβ的水平比检测ERα的水平来预测患者是否对它莫西芬的治疗敏感更有价值。L.L fgren等[7]研究了在绝经后妇女的正常乳腺组织和乳腺癌组织中ER的表达情况，结果表明ERβ的水平在乳腺癌组织中的表达水平显著减少（p＝0.001），而且ERβ/ERα的比率也有所下降。
        三、雌激素受体基因在乳腺癌中的表达
        随着遗传分子学的发展，越来越多的研究关注到ER基因的表达机制以及其多态性变化与乳腺癌发病风险的关系。Sofia Gruvberger等[8]检测了58例不同雌激素受体状态的无淋巴结转移的乳腺癌患者的基因表达，发现雌激素受体阳性和阴性的肿瘤，其基因表达模式不一样，但这种基因模式并不能确定ER的表达状态是在细胞正常分化过程中出现了异常还是在肿瘤的发展过程中发生了转变。不过无论ERα阴性还是阳性表达的病例中都发现了有ERβRNA的表达，ERβRNA的表达与PR的水平成负相关，在对它莫西芬治疗产生耐受的乳腺癌患者中ERβRNA的表达增高；此结果提示乳腺癌中ERβ的出现可能会是内分泌治疗应答反应的生物标记，同时也提示ERα和ERβRNA的同时出现可能与较差的临床预后有关。
        目前已经明确了ERα基因的一些序列变异或单核苷酸的多态性变化可以提高或降低乳腺癌的发病风险，最明确的就是ERα基因PvuII and XbaI限制性酶切位点的多态性与乳腺癌发病风险之间的关系[9]。Qiuyin Cai等[10]从中国上海的一项乳腺癌的研究结果中得出ERα基因PvuII位点的多态性改变提高了乳腺癌的发病风险。Sara Wedrén等[11]研究结果显示ERα基因单倍体有可能与绝经后妇女的乳腺癌发病风险有关，有相应的实验结果表明ERα基因多态性改变会影响绝经后妇女外周血中雌激素的水平[12]。
Sonia M. Boyapati等[13]研究了ERα基因多态性改变与乳腺癌生存的关系发现ERα基因多态性改变与乳腺癌的生存无明显相关，但结合激素受体状态，在雌激素阳性的患者中则表现出一定的影响。关于ERβ基因多态性与乳腺癌发病风险之间的研究目前并不多见，S. Lilly Zheng et al.等[14]报道在中国妇女中ERβ基因的单核苷酸的多态性变化与绝经后妇女乳腺癌的发病风险有关，他们的实验结果表明ERβ基因C(33390)G位点带有CG or GG基因型的人群患乳腺癌的风险提高了3－4倍。 
        目前已经非常清楚大约有2/3的乳腺癌患者在诊断时表现为ER阳性，但是对于乳腺癌患者中ER阴性的患者是否在诊断时其乳腺上皮内本身就没有ER的存在还是在其癌症的进展过程中出现了由ER阳性转变成ER阴性的状态目前还存在有争议。虽然对于ER的表达模式的研究越来越多，但是由于ER基因的多态性变化以及乳腺癌的发生是多因素作用的结果，所以在乳腺癌的发生发展中究竟是哪种受体主要调节雌激素对于肿瘤细胞的生长促进作用以及其具体的作用机制依然不甚明了，有关的危险因素与血清和癌组织中激素的水平以及激素的受体状态的表达，ER基因的表达和基因变异以及其作用机理等等仍然需要更进一步的研究。