SDF-1及其受体CXCR4与宫颈癌的研究进展

        4 SDF-1/CXCR4与宫颈癌治疗
        研究证明SDF-1/CXCR4轴在肿瘤生长、侵袭、转移中具有重要作用。阻断该轴有可能成为一个新的肿瘤治疗靶标。许多肿瘤的动物实验已经开始利用小分子CXCR4拮抗剂（v MI-Ⅱ、AMD3100、T22、T140等），CXCR4单克隆抗体（Ab124和Ab125）以及基因抑制技术来阻断该轴。CXCR4封闭因子病毒巨噬细胞炎症蛋白（vMIP—II）是CCR1，CCR2，CCR5，CXCR4的受体拮抗剂，这些受体被封闭后能够通过与单链7跨膜偶联G蛋白受体结合而发挥效应，抑制细胞克隆和迁移。AMD3100是一种新型的受体阻断剂，能与SDF-1竞争结合CXCR4，已被证实能抑制急性淋巴细胞白血病和卵巢恶性肿瘤细胞在组织间的浸润。Y.-C. YANG等[16]的研究显示AMD3100可以减弱ERK1/2的磷酸化，从而抑制SDF-1促进HeLa细胞增殖的作用。更重要的是AMD3100在]临床药物试验中表现出良好的耐受性和低毒性[27]。T140类型的拮抗剂在肿瘤治疗中要优于AMD3100，是一种完全的拮抗剂，可以明显抑制乳腺癌、胰腺细胞癌、黑色素瘤的侵袭。Vaday等研究证明Ab124和Ab125能显著抑制SDF-1／CXCR4介导的肿瘤细胞Ca2＋转运，阻止了肿瘤细胞迁徙和穿越细胞外基质。近年来在基因水平上的研究，利用RNA干扰技术，沉默CXCR4基因，使其蛋白产物减少或不表达，从而达到使癌细胞的侵袭，黏附能力下降，血管生成减少，肿瘤生长，迁移受抑制。在蛋白水平，同样也可以产生“表型敲除”(phenotypic knockout) 效应。这就是要利用重组逆转录病毒及腺病毒表达载体，使具有淋巴细胞趋化和免疫调节作用、抑血管生成作用的细胞因子及趋化因子在体内释放，表现出有效的抑制肿瘤生长和防止肿瘤复发的作用。Chen JD等[28]对HeLa-T4细胞进行研究，结果显示细胞表面的CXCR4表达受到抑制或者下调。这些发现在多种动物肿瘤研究中已被证实，如乳腺癌、直肠癌和血液系统肿瘤，在宫颈癌的研究中很少。这些阻断SDF-1/CXCR4轴的机制和方法是否在宫颈癌的治疗中是否同样有效尚需进一步研究证实。由于CXCR4与VEGF在肿瘤血管新生方面有协同作用，所以同时使用VEGF拮抗药物可能在抗肿瘤中会达到更好的效果。这也是治疗宫颈癌的一个新的研究方向。
        5  问题及展望
        近年来的研究表明SDF-1/ CXCR4生物学轴在介导宫颈癌发生、发展、转移中具有重要作用，但其具体分子机制及引起表达上调的始动因素、调控因素以及与其他细胞因子、信号通路的相互作用等细节都还没有明确，有待进一步研究阐明。
        由于CXCR4在肿瘤组织及肿瘤血管内皮细胞均有表达，通过阻断SDF-1/CXCR4反应轴可以达到抑制肿瘤生长的目的，这为宫颈癌的化疗提供了一个新的途径，采用 CXCR4拮抗药物结合肿瘤细胞靶向治疗以及利用siRNA技术，沉默CXCR4基因治疗宫颈癌的可行性及有效性还需要大量的动物实验和临床前期试验证明，但无疑为宫颈癌治疗提供了光明的前景。 
参 考 文 献
[1]Zlotnik A, Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity [J]. Immunity, 2000,12 (2) : 121-127.  
[2] 李彩霞. SDF-1/CXCR4的研究进展[J]. 国外医学分子生物学分册,2003,25(6): 367-369.  
[3] Murphy PM, International Union of Pharmacology.XXX. Update on chemokine receptor nomenclature [J].Pharmacol Rev,2002,54(2):227-229.