SDF-1及其受体CXCR4与宫颈癌的研究进展

【摘要】  许多研究显示SDF-1及其受体CXCR4组成的反应轴与多种肿瘤的发生发展密切相关。近年来，还有研究发现其在宫颈癌的生长、侵袭、转移中有着重要作用。利用分子生物学技术阻断 SDF -1/CXCR4反应轴，有可能为治疗宫颈癌探索出一条新途径。
【关键词】  SDF-1/CXCR4  宫颈癌  转移  治疗
        宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，关于宫颈癌转移的机制尚不清楚，各种可能的因素也仍在探索中。细胞衍生因子SDF-1及其受体CXCR4在宫颈癌发生发展中的作用越来越受到人们的关注，并认为其可能成为肿瘤治疗的一个新靶点。现就SDF-1及其受体CXCR4与宫颈癌关系的研究进展进行综述。
        1 SDF-1/CXCR4的结构和生物特性
        趋化因子是一类分子量为8—10kDa的细胞因子，根据其结构分为4类(CXC，CC，C和CX3X)[1]。基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)，又称前 B细胞生长刺激因子，是骨髓、 淋巴结、肌肉和肺源性成纤维细胞所产生的CXC家族趋化因子，系统命名为CXCL12。SDF1与其它因炎症诱导产生的趋化因子不同，为持续表达性趋化因子，无病原体侵入时体内就有少量而稳定的表达[2]。趋化因子受体属于G蛋白偶联受体(GPCR) 超家族，根据其NH2－端半胱氨酸残基的位置，可以分为4类（CXCR1－CCR10、CXCR1－CXCR6、XCR1、以及CX3CR1）[1，3]。目前大部分学者认为CXCR4是SDF-1唯一的受体，不仅表达于细胞表面，也可以在胞浆中检测到。已有研究表明CXCR4在血液、免疫和中枢神经系统细胞上广泛表达[4]。SDF-1／CXCR4轴能够介导免疫及炎症反应，调控造血干细胞迁移及归巢，参与胚胎发育过程，它还是HIV感染的一个重要因子[5]。Kryczek I等观察到敲除了SDF-1或CXCR4基因的小鼠出现几乎相同的心脏、肠道血管、中枢神经系统以及造血系统的发育缺陷，并且出现晚期妊娠死亡[6]。该实验验证了两者配对的单一性，同时也表明SDF-1/CXCR4在器官和血管形成、红细胞生成、机体生长中起到了非常重要的作用。除此之外，近年来还发现CXCR4在肿瘤细胞的黏附迁移和侵袭，转移中起了重要作用[7-11]。 
        2 CXCR4在宫颈癌中的表达
        近年来研究发现CXCR4在宫颈癌细胞有高表达，而在正常细胞中无或有少量表达。Marcin Majka等[12]发现CXCR4在建立的6个宫颈癌细胞系中均有表达，而且采用免疫组化技术发现所有宫颈癌细胞均表达CXCR4，在已转移的宫颈癌细胞中呈高表达，而正常宫颈上皮无表达。J.-P.Zhang等[13]的实验不仅得出了相同结果，还发现CXCR4在宫颈癌细胞膜和胞质以及人宫颈癌细胞株Hela细胞都有表达，其表达水平和肿瘤分化程度、病理类型无关，与临床分期、有无淋巴结转移有关。还有研究结果显示其在宫颈癌细胞及HeLa细胞的表达水平显著增高[13，14]。以上研究结果均表明CXCR4可能在宫颈癌的发生发展中起了重要的作用[12-17]。 
        3 SDF-1/CXCR4与宫颈癌生长、转移的关系
        3.1 SDF-1/CXCR4介导宫颈癌生长、转移
        肿瘤细胞通过血液、淋巴管侵袭和转移是恶性肿瘤发生发展过程中最关键的环节，然而宫颈癌与其它肿瘤不同的是，10－35％的早期宫颈癌就发生了盆腔淋巴结转移。很多研究结果显示，SDF-1及其受体CXCR4参与了肿瘤的器官特异性转移，即CXCR4在肿瘤细胞高表达，SDF-1在某些器官高表达就代表肿瘤细胞首先转移的目的地[18-21]。另外，SDF-1还参与了肿瘤细胞的增殖和生长，增加了肿瘤细胞向远处转移的活性[22，23]。宫颈癌患者无论有无淋巴结转移，SDF-1在盆腔淋巴结都有强表达[12-17]，但在宫颈间质细胞和内皮细胞只有微弱的表达。SDF-1在有转移淋巴结中的表达明显低于无转移淋巴结的表达，这可能是因为在已经发生宫颈癌转移的淋巴结中SDF-1与CXCR4结合所消耗造成。SDF-1不仅能刺激Hela细胞增生，有利于其恶劣条件下生存，并且能诱导Hela细胞直接转移。CXCR4单克隆抗体能阻断这些效应[13]。这表明SDF-1加快了宫颈癌细胞的增殖，提高了其生存力，并通过与CXCR4的结合对宫颈癌细胞的转移起到了趋化作用。
        3.2 SDF-1/CXCR4介导宫颈癌生长、转移的机制
        SDF-1/CXCR4介导宫颈癌细胞增生、浸润、抗凋亡和转移，是通过其信号转导机制实现的。CXCR4通过N端首先与SDF-1 N端第12～17位氨基酸(R—F—F—E—S—H)结合，启动SDF-1和CXCR4构象的变化，从而发挥其生物学作用[24]。CXCR4活化后还可以激活Akt转导途径。ERK1/2和Akt激活可导致细胞抗凋亡、并促进增生、浸润和转移。
        无限增殖能力是肿瘤细胞区别于其它细胞的一大特点，Y.-C. YANG等[16]通过观察ERK1/2的裂解产物发现SDF-1可能通过激活ERK1/2而使HeLa细胞增殖。
        细胞的运动迁移是肿瘤细胞生长的一个重要特征。SDF-1通过激活IP3K途径提高了AKT磷酸化水平，增加了HeLa细胞的转移能力。还有研究显示SDF-1与CXCR4结合后，促使肿瘤细胞浸润[12]。在SDF-1的刺激下，增生的宫颈癌细胞获得了侵袭表型，使得这些细胞能够移动。同时还发现SDF-1能使β链蛋白在细胞表面的分布及核内的聚积立即发生改变。β链蛋白对细胞黏附功能的完整性起着非常重要的功能，而且还介导E－钙粘连糖蛋白同细胞骨架蛋白（诸如F－肌动蛋白等）的结合[25]。细胞核β链蛋白的移动可能起到了转录因子的作用，协同转录因子Tcl/Lef家族激活了基因c-myc, cyclinD和MDR-，这些基因引起了肿瘤侵袭[26]。
        肿瘤细胞在远处转移过程中必须克服低血供，缺氧的条件。SDF-1与CXCR4结合后可以上调ICAM-1，该通路不仅可以促进癌细胞转移，还能够使细胞适应不利的生存条件。这表明SDF-1/CXCR4对于缺氧状态的肿瘤细胞的存活可能是必须的，而且可能在肿瘤发生的早期就使肿瘤细胞具有向其它器官转移的能力。
        新血管的生成是肿瘤细胞生长，转移的重要因素。血管内皮生长因子 (VEGF)是一类与血管内皮细胞增殖和新血管形成相关的血小板来源的蛋白，诱导肿瘤血管的形成，是肿瘤细胞生长和转移中重要的细胞因子。VEGF诱导趋化因子受体CXCR4在宫颈癌细胞的表达，从而促进其向特异性趋化因子SDF-1迁徙。SDF-1与CXCR4结合后还可促进VEGF基因转录和蛋白表达，促进肿瘤血管形成，从而促进肿瘤细胞生长。所以SDF-1/CXCR4与VEGF在肿瘤发生、发展过程中相互作用，相互影响。