心血管异常通道闭合器生物相容性的初步实验研究

        作者：刘加立 郑宏 蒋世良 刘明 孟亮 王红月

【摘要】  目的  研究国产心血管异常通道闭合器的生物相容性。方法  10只正常实验用犬的髂动脉及肺动脉内置入CardiaCureTM－PDA型闭合器共22枚(北京科迪凯尔医学技术有限公司生产)，犬髂动脉10枚，肺动脉12枚。术后10、30、45、60min及1个月行血管造影，3、6、12个月行组织学检查。结果  髂动脉组，封堵10min后造影示完全堵闭8枚，另2枚于封堵后 30min完全堵闭；肺动脉组，封堵后10、30、45、60min及1个月造影示完全堵闭分别为2、3、2、2、3枚，3～12个月大体标本显示闭合器表面均见厚薄不等的、光滑的新生内膜爬生，网塞内的海绵内芯结构完整并与坚硬的结缔组织融合；光镜及电镜检查显示闭合器网塞上血管内皮细胞爬生完整，邻近组织未见炎症反应及异物巨细胞聚集，中膜未见坏死。结论  初步实验结果表明，CardiaCureTM－PDA闭合器具有良好的生物相容性。
   
    【关键词】  通道闭合器  生物相容性  实验研究
    
    【Abstract】  Objective  To evaluate the biocompatibility of homemade occluder(CardiaCureTM－PDA ).Methods  22 occluders were successfully implanted into iliac artery (n=10) and pulmonary artery (n=12) in 10 experimental dogs. Vessel angiography was performed post implantation after 10，30，45，60 minutes and 1 month respectively.In addition，all experimental animals were sacrificed for histological examination at 1，3，6，12 months respectively after occluders implantation. Results  Iliac artery angiography showed complete occlusion after 10 minutes (n=8)，30 minutes (n=2).Pulmoanry artery angiography showed complete occlusion after 10 minutes (n=2)，30 minutes (n=3) after 45 minutes (n=2)，60 minutes (n=2) and 1 month (n=3) respectively. Gross specimen showed surface of wire mesh were covered with a layer of smooth neoendocardium. Sponge inside of device were substituted for fibrosis. 3 months later，scanning electron of microscope and histopathologic examination revealed complete endothelialization at the site of occluder implantation and a variable degree of neointimal proliferation. There were no inflammatory reaction and large collection of foreign-body giant cells，no medial necrosis. Conclusion  Preliminary study demonstrates that CardiaCureTM－PDA have no serious local vascular tissue reaction and have good biocompatibility.
   
    【Key words】  occluder(CardiaCureTM－PDA)  biocompatibility  experimental study
   
    目前，房室间隔缺损封堵术及异常血管封堵术的器材多依赖进口，且价格昂贵，一定程度上制约了国内先心病介入工作的。北京科迪凯尔医学技术有限公司研制生产的具有自主知识产权的心血管异常通道闭合器是一种从材料到制造均完全国产化的产品，为检验该闭合器的生物相容性及封堵效果，现将初步动物实验结果报告如下。
   
    1  材料与方法
   
    1.1  材料  动物：杂种犬10只，雌雄不限，体重15～30kg。实验用闭合器及输送系统：CardiaCureTM-PDA型闭合器共22枚（北京科迪凯尔医学技术有限公司提供）。造影设备:GE公司心血管造影机配备高压注射器。其它：穿刺针，导引导丝（45cm、150cm及260cm），有关手术器械及药品由实验外科配备。
   
    1.2  方法  闭合器置入：基础麻醉＋静脉复合麻醉，气管插管并机械通气下，常规穿刺右侧股动静脉及左侧股动脉，置入6F～9F鞘管，行右股动脉造影及右肺动脉造影，测量其直径，选择合适的CardiaCureTM－PDA型闭合器行右股动脉及肺动脉封堵，封堵后10、30、45min及60min行腹髂动脉及肺动脉造影。术后实验犬由实验外科交动物饲养厂饲养，于3、6、12个月的间隔行血管造影复查，并分批取材送组织学检查。
   
    2  结果
   
    2.1  金属腐蚀情况  扫描电镜下观察，闭合器的镍钛合金丝表面均未见明显腐蚀现象，与未置入的镍钛合金丝相比，其表面结构无明显变化。
   
    2.2  血管造影结果  封堵后10、30min髂动脉造影显示完全堵闭分别为8、2枚，30min的闭合率为100%（见图1）；封堵后10、30、45、60min及1个月肺动脉造影显示完全堵闭分别为2、3、2、2、3枚，60min的闭合率为83%。
   
              
   
    图1  置入闭合器于犬右髂动脉后造影示其完全堵闭，而左髂动脉血流通畅，不受影响    
    
    2.3  病检查  1个月标本示闭合器表面部分内膜爬生，相邻的血管壁内可见轻度胶原纤维增生及少量炎性细胞浸润外，其余均未见异物反应及炎性改变；3个月后示闭合器表面新生内膜爬生完整，光镜下内膜组织主要由纤维细胞和胶原组织构成，闭合器支撑部位的血管壁可见内膜增生，邻近组织未见炎性反应及异物巨细胞聚集，中膜未见坏死，邻近闭合器下游血管内可见有血栓的含铁血黄素沉着及形成。网塞内的海绵内芯结构仍保留完整，其与纤维结缔组织融为一体，质地较坚硬(见图2～4)。    
    
               

    
       图2  闭合器置入后3个月，其支撑部的血管壁内膜明显增生，未见炎性反应细胞
   
                   
    
    图3  闭合器置入动脉6个月大体标本所见，闭合器表面几乎或完全被新生内皮覆盖
   
                   
    
       图4  置入6个月后，闭合器内芯周围包绕的主要为增生的纤维结缔组织    
    
    3  讨论
   
    心脏间隔缺损（包括动脉导管未闭－PDA）是最常见的一组先天性心脏病，既往需做开胸手术才能得到根治，其风险及创伤大。目前临床多用Amplatzer封堵器行介入，但其价格昂贵，一般国人难以承受，影响了该技术在国内的普及与推广［1～5］。
   
    北京科迪凯尔公司生产的CardiaCureTM－ZH心血管异常通道闭合器是根据Amplatzer封堵器结构特点，全部采用国产的原材料研发出的一种全国产化产品。CardiaCureTM－PDA心血管异常通道闭合器既保留了Amplatzer封堵器的优点，同时在封堵器的内芯及控制封堵器网塞动脉端的平凹与外凸上又有所改进与创新，内芯采用医用海绵，较无纺布相比，堵闭性更强。该闭合器主要由起支撑作用的蘑菇状网塞和起封堵作用的海绵内芯组成，其网塞的制造材料为镍钛合金丝（Ni：55.40%～56.00％，Ti：0.44％），具有耐磨、抗疲劳性能佳，有形态记忆功能和超强弹性等特征；海绵内芯材料则由医用聚氨酯发泡制作。
   
    应用于临床的封堵器应具备良好的生物相容性，不引起血栓或血栓并发症，对血小板和凝血级联反应无作用，同时其自身和降解产物必须无毒和无免疫作用，以避免炎症和增生反应。本组研究结果表明，22枚闭合器置入处血管及其周围组织无一例发生组织坏死现象及明显的异物反应和炎性改变现象等。闭合器置入1个月后，其与周围血管组织粘连，很难使其剥离。网塞内形成血栓机化变得更致密，网塞表面大部分为新生的内膜所覆盖，3个月后其新生内膜的爬生面积≥95％；12个月后的内膜增生较3与6个月的内皮增生情况大致相同，其内膜覆盖完全，这点与报道一致。镍钛合金丝的抗腐蚀性能良好，扫描电镜检查结果显示置入犬血管内1年后取出的镍钛合金丝表面结构与未置入犬体内的同种合金丝无明显差别，这点也印证了镍钛合金丝稳定的理化特性。从大体标本观察及组织学结构观察结果证明，CardiaCureTM－PDA心血管异常通道闭合器与Amplatzer封堵器血管内膜增生情况相仿［6，7］。
   
    置入髂动脉组中80％于闭合器置入后10min堵闭，30min后则全部完全堵闭（100％）。置入肺动脉组其现场堵闭率为91%，有2枚（9％）为延迟1个月堵闭。采用医用海绵为内芯，使闭合器网塞内无空隙，增加了阻流层的厚度，堵闭效果更佳，上述结果等于甚至优于Amplatzer封堵器的（90%～95％）临床试用结果［5～8］。
   
    根据本组动物实验研究的初步结果，证明国产CardiaCureTM－PDA心血管异常通道闭合器的材料镍钛形态记忆合金丝及医用聚氨酯海绵已经具备良好的生物相容性，为开发新型介入治疗产品及进一步临床应用提供了实验依据。(本文图片见附页2)
   
                        【文献】
   
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