慢性乙型肝炎及其重叠感染戊型肝炎病毒临床对照与转归分析
【关键词】 乙型肝炎；,,戊型肝炎病毒；,,重叠感染
摘要：目的：探讨乙型肝炎患者重叠感染戊型肝炎病毒（HEV）的临床特点及对病情转归的影响。方法：采用ELISA法检测甲、乙、丙、丁或戊型肝炎病毒以及乙肝病毒e系统状态，PCR法检测HBV-DNA，同时检测肝功能（TB、ALT、AST、ALB、GLB、PT）。然后随机选择慢性乙肝重叠戊型肝炎与同期单纯慢性乙肝患者各50例分成重叠感染组和对照组，对两组进行临床比较分析。结果：重叠感染组与对照组中谷草转氨酶（AST）与球蛋白（GLB）差异均无显著性（P＞0.05），但总胆红素（TB）、谷丙转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、凝血酶原时间（PT）、HBeAg阳性率，差异均有显著性（P＜0.01）和（P＜0.05）。重叠感染组重肝存活率为53%。结论：提示HBV与HEV重叠感染肝细胞损害加重，病情趋向重症化。HBeAg阴性的乙型肝炎病毒可能比HBeAg阳性乙型肝炎病毒更易重叠感染戊型肝炎病毒。重叠后发生重肝存活率相对较高，预后并不一定差。
关键词： 乙型肝炎； 戊型肝炎病毒； 重叠感染
The Clinical Features and Prognosis of Chronic Hepatitis B Patients Super-infected with Hepatitis E Virus
Abstract： Objective: To explore the clinical features and prognosis of hepatitis B virus (HBV) infected patients super-infected with hepatitis E virus (HBV infected patient super-infected with HEV). Method: Hepatitis A (HAV), hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), hepatitis D (HDV), hepatitis E (HEV), anti HBe antibody and HBeAg are detected in ELISA, HBV-DNA are detected in PCR, and the biochemical indexes of liver function (including TBILI, ALT, AST, ALB, GLB, PT) are also collected. 50 the simply HBV infected patients are randomly chosen to make one group and 50 HBV infected patients super-infected with HEV are chosen to make another. The analyse the two groups. Result: No significant differences in the level of AST and GLB are found between the two groups (P> 0.05). But the levels of TBILI, ALT, ALB, PT, HBeAg positive rates are significantly different between the two groups (P<0.05 or P<0.01). And the livability of severe hepatitis patient in the group of HBV infected patients super-infected with HEV is 53%. Conclusion: HEV infection in patients with HBV infected will aggravate the liver function. HBV infected patients with HBeAg negative may be more susceptible to HEV than the HBV infected patients with HBeAg positive. The livability of severe hepatitis patients in the group of HBV infected patients super-infected with HEV is relatively high and its prognosis is relatively good.
Key words： HepatitisB; Hepatitis E Virus; Superinfection
病毒性肝炎是世界流行的严重传染病。国内许多报道［1，2］重叠戊型肝炎病毒感染是导致慢性乙型肝炎重症化的一个重要诱因。本地是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发地区，乙肝病毒（HBV）重叠感染戊型肝病毒（HEV）较为多见。为此，我们将2001年2月至2003年8月在中山医科大学第三附属传染科住院的病人，就重叠感染戊型肝炎后对慢性乙型肝炎的临床表现、肝功能指标，血清学e系统，重型肝炎发病情况和转归等影响情况进行研究，以利于临床上更恰当地给予诊断及。现报道如下：
表1 两组患者主要临床症状和体征比较（略）
1 资料与方法
1.1 一般资料：重叠感染组：男38例，女12例，年龄16～79岁，平均43.2岁。30岁以上41例（82%）。对照组：为随机选自同期住院的慢性乙肝、肝硬化的病例，男40例，女10例，平均年龄44.6岁。对两组中可能影响结果的因素进行可比性分析，差异均无显著意义。
1.2 诊断标准：所有病例均符合2000年9月西安中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案中的诊断标准［3］。重叠感染的诊断标准：有慢性乙肝、肝硬化诊断依据，同时本次呈急性肝炎发作，血清抗HEV阳性，符合戊型肝炎感染诊断。
1.3 实验室检测：血清中嗜肝病毒标记物及肝功能和生化指标检测，抗甲型肝炎病毒（HAV）IgM和IgG试剂为唐山市卫生防疫站产品。HBsAg、抗- HBs、HBeAg、抗HBe，抗HBc以及抗丙肝炎病毒（HCV）IgG试剂均为深圳月亮生物工程有限公司产品。丁型肝炎病毒（HDV）抗原和抗HDV IgM和IgG试剂为北京市肝炎研究所产品。抗戊型肝炎病毒（HEV）IgM试剂为美国Basic公司产品，抗-HEV IgG试剂为新加坡美国Cenelabs技术子公司产品。以上肝炎病毒标志物检测均采用ELISA法，血清采集与贮存方法、检测程序和结果判定按产品说明书进行。
1.4 统计学方法：应用SPSS 10.0软件，计数资料采用四格表X2检验，计量资料采用（±S）表示，组间比较采用t检测。
2 结果
2.1 临床表现，见表1。
2.2 实验室检测结果，见表2、表3。
2.3 重型肝炎情况：重叠感染组发生重肝17例（34%），对照组4例（8%），两组的差异有极显著性（P＜0.01）。重叠感染组中50岁以上16例中，发生重肝8例（50%）。重叠感染组重肝17例中8例死亡（47%），其中男7例，女1例；50岁以上6例，49岁以下2例。对照组中4例重肝中死亡1例。因为例数少，未作统计学处理。
病理表现 重叠感染组3例重肝死亡后肝穿刺送病理检查，镜下见肝脏结构破坏，肝细胞大片坏死变性、肿胀变性、混浊变性及瘀胆，少量肝细胞新生，汇管区及肝实质中有多量淋巴细胞及分叶核粒细胞浸润，间质纤维大量增生，1例可见假小叶结构。
2.4 病程与转归，见表4。
表2 两组实验室检测结果的比较（略）
表3 慢性乙肝与慢性乙肝重叠EHV患者血清病毒标记物比较（略）
重叠感染患者与单纯慢性乙肝患者的HBeAg阳性率比较（X2=4.35，P＜0.05）差异有显著性，另外本组例中有2例在重叠感染戊肝病毒前HBeAg阳性，而感染后HBeAg血清转换，HBV-DNA定量转为正常。
表4 两组病程与转归的比较（略）
3 讨论
HBV感染转化为慢性乙型肝炎后，由于各型嗜肝病毒之间没有交叉免疫性，仍可重叠其他嗜肝病毒感染，引起慢性肝炎的急性加重，如原有肝脏功能损伤比较严重时，甚至可发生致死性重型肝炎。目前HBV和HEV重叠感染占主要地位，这与我国人群中有较高的HBV感染率有关，同时由于HEV为经肠道传播的肝炎病毒，近年环境污染并无明显改善，饮食、饮水不卫生、生吃海产品成为饮食时尚，HEV致病力强，而又没有较好的疫苗预防的原因造成。
观察结果表明，慢性乙肝重叠感染HEV后，可使原有的慢性肝病进一步加重，表现在重肝发生率高（P＜0.05），在实验室指标方面，重叠感染组血清胆红素及ALT水平明显高于对照组（P＜0.01），血清ALB明显降低（P＜0.05），PT亦较对照组明显延长（P＜0.01），两组比较，重叠感染组病程长（P＜0.01），黄疸持续时间长（P＜0.01）。病理检查示肝细胞大片坏死变性和肝细胞大部分混浊变性及瘀胆,炎症细胞浸润等，提示重叠感染HEV不但是引起慢性乙肝病情恶化的原因之一，也是导致慢性乙肝重症化的一个重要诱因［4］。
戊型肝炎病毒在HBeAg阴性组的重叠感染率为56%，而在HBeAg阳性组的重叠感染率为20%。这可能表明前C区变异病毒更容易重叠戊型肝炎病毒感染。该变异表现为前C区ht1896位点发生突变（G1896A）或/和C基因启动因子发生双重变异（A1762T、G1764A），极少或不表达HBeAg，但仍能保持病毒复制能力。此类宿主是否诱导免疫抑制使免疫清除HEV能力减弱，而导致重叠感染率增高；还是免疫累加相互作用使免疫应答太强而导致出现较高发病率。或者病毒互相干扰抑制致HBeAg血清转换。
该变异可能是由于机体对HBV呈现有效的免疫压力促使HBV前C区变异，同时宿主仍对突变株复制发生强力免疫应答，CTL对表达在感染肝细胞膜上HBcAg的反应引起肝细胞溶解、坏死和肝功能障碍。徐启恒等［5］研究报道前C区变异的抗HBe（+）的活动期慢性乙肝肝脏组织炎症、坏死及肝纤维化的程度较HBeAg（+）者严重。HEV可能作为一种诱发因素，刺激机体免疫系统，在本已损害严重的基础上出现损害累积相加而导致发病。这也从侧面说明前C区变异更易重叠戊肝病毒的原因。
关泉峰等［6］、何珊等［7］认为在乙型肝炎重叠戊型肝炎组的HBeAg、HBVDNA的阳性率明显低于对照组，并认为重叠戊型肝炎病毒后乙型肝炎病毒的复制受到抑制。本组50例中有2例在重叠感染戊型病毒性肝炎前HBeAg阳性，而感染后HBeAg血清转换，HBV-DNA定量转为正常，这说明两者重叠感染后对乙型肝炎病毒的复制等会产生一定的影响。
总之，戊型肝炎病毒在HBeAg阴性组的重叠感染率高及病毒之间互相干扰的机制仍须进一步研究阐明。
目前慢性乙肝重叠戊肝病毒感染后出现重症化的发病机制仍未完全清楚。乙肝肝炎的发病机制非常复杂，HBV在肝细胞内繁殖并不直接损害肝脏，肝细胞病变主要由TC细胞介导和抗-LSP介导的ADCC反应引起的肝细胞毒作用所造成，且有许多免疫因素参与调节。故慢性乙肝的发作取决于机体的免疫应答。而重型肝炎的发生可能与病人的免疫机能状态及病毒变异等因素有关。
目前多数学者［8,9］认为戊肝的发病主要与细胞免疫反应介导有关。如慢性乙肝患者重叠HEV感染，可能通过病毒直接破坏及诱发免疫反应而使肝细胞再损伤，则如再一次经历了急性病毒肝炎的过程，肝细胞广泛受损，出现变性和坏死，甚至大块坏死。
本组资料显示重肝发生率高，但存活率也高，与国内报道［10］相一致。何文革等报道［11］慢性乙型重肝存活率仅为25.4%，经对比说明慢性乙肝重叠感染戊肝后导致重型肝炎预后尚好，估计与HEV重叠感染则如经历了一次急性病毒性肝炎的过程有关，当HEV作为一种诱发因素去除后，病情转归有望改善。在临床工作中如果慢性乙肝病情突然加重出现急性期临床症状表现时，我们应及早注意有否重叠戊肝感染，进一步明确诊断，对重叠感染者密切的观察及采取更积极的措施，提高治疗效果以降低重症肝炎发生率和病死率。
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