保守性手术联合米非司酮治疗中重度子宫内膜异位症

【关键词】  米非司酮；促性腺激素释放激素；子宫内膜异位症

　　［摘要］ 目的：探讨米非司酮(Ru486)用于中重度子宫内膜异位症患者保守性手术后巩固的临床效果及安全性。方法：将资料完整的中重度子宫内膜异位症行保守性手术治疗的患者90例，分为米非司酮组、促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)组及对照组。米非司酮组30例，术后第1次月经来潮第5天始口服米非司酮12．5 mg／d，共6个月；GnRHa组30例，术后月经来潮第5天，皮下注射亮丙瑞林3．75 mg，30 d注射1次，共6次；对照组30例，术后未用药物治疗。观察治疗前后患者疼痛症状和体征的临床缓解情况、性激素水平变化及副反应。结果：米非司酮组及GnRHa组患者疼痛症状和体征完全缓解率分别为90％及93．3％，显著高于对照组的53．3％，差异有统计学意义(P<0．01)，米非司酮组及GnRHa组患者累积复发率均为6．7％，显著低于对照组的30％(P<0．05)，而米非司酮组与GnRHa组比较，差异无统计学意义(P>0．05)。米非司酮组用药前雌二醇水平为(206±15)pmol／L，用药后雌二醇水平显著下降至(120±9)pmol／L，但仍维持在卵泡早期水平。GnRHa组用药前雌二醇水平为(214±16)pmol/L，用药后雌二醇水平显著下降至(62±9)pmol／L，达绝经期水平。结论：米非司酮用于子宫内膜异位症术后的巩固治疗，有效、方便、价廉、副作用少。

　　［关键词］ 米非司酮；促性腺激素释放激素；子宫内膜异位症

　　Conservative Surgery Combined With Mifepristone In Treatment Of Moderate Or Severe Endometriosis

　　Abstract:Objective To evaluate the efficiency and safety of mifepristone(Ru486)in treatment of moderate or severe endometriosis after conservative surgery.Methods Ninety women with moderate or severe endometriosis after conservative surgery were divided into three groups:mifepristone group(30 cases,mifepristone 12.5 mg/d,6months);gonadotropin releasing hormone agonist (GnRHa) group(30 cases,hypodermically leuprorelin acetate,3.75 mg/ml,6 months);control group(30 cases)did not receive any postoperative medical treatment.Patients'symptoms and signs including pelvic pain,and pelvic tenderness were recorded before and after treat ment.Sideeffects were recorded after treatment.Sex hormone levels were also examined at the same time.Results Both Ru486 and GnRHa treament achieved similarsignificant relief of pelvic symptoms and signs(90%and 93.3%)compared with the control group(P<0.01).Both the cumulative recurrence rates of Ru486 and GnRHa groups were 6.7%,significant lower than that of the control group(P<0.05).There were no significant differences between Ru486 and GnRHa groups(P<0.05).Serum estradiol(E2)level was significantly reduced in both Ru486 and GnRHagroups,but was maintained at the level of early follicular phase in the group of Ru486(120±9)pmol/L and menopause phase level in the group of GnRHa(62±9)pmol/L.Conclusion Ru486 seems to be an effective,safe,and convenient treatment for endometriosis with lowcost,good compliance,and few side effects.

　　Key words:Mifepristone;Conadorelin;Endometriosis

　　子宫内膜异位症（endometriosis)多发生于育龄妇女，是妇科难治性常见病，严重影响患者的生活质量，近年来发病率有上升趋势［1］。对该病的治疗方法虽有多种，但治愈率较低，复发率较高，特别是经手术治疗后仍有复发。内膜异位症也是不孕症的主要原因之一，其发生率高达20.0%~30.0%［2］。因此，手术后的药物巩固治疗一直是人们探索的课题。本研究前瞻性地对米非司酮组与促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）用于子宫内膜异位症术后巩固治疗的疗效及副作用进行比较，旨在探讨米非司酮的临床应用价值。

　　1　资料与方法

　　1.1　研究对象　　　　　　　

　　2000年1月至2004年1月，选择在我院行保守性手术，病理诊断为子宫内膜异位症的中重度患者90例(再次手术及术前用过激素保守治疗者除外)，不伴有其他子宫及附件疾病，手术方式为行卵巢子宫内膜异位囊肿剥除或切除术及盆腔子宫内膜异位病灶电凝或切除术(保留子宫)。术后继续药物治疗组完全随机分为米非司酮组30例，GnRHa组30例，未继续药物治疗的30例患者作为对照组。3组随访时间分别为术后(21．5±0．8)个月、(21．0±0．9)个月及(22．2±0．9)个月。所有病例均无肿瘤、高血压、心脏病、糖尿病史；3组患者年龄、体重、子宫内膜异位症期别比较，差异无统计学意义(P>0．05)。

　　1．2　方法

　　1．2．1　治疗方法　　　　　　　

　　米非司酮组术后第1次月经来潮5 d始口服米非司酮(上海华联制药公司生产)12．5 mg／d，共6个月。GnRHa组术后第1次月经来潮5 d内，腹壁皮下注射亮丙瑞林(商品名：抑那通，天津武田公司生产)3．75 mg，30 d注射1次，共6次。

　　1．2．2　观察指标　　　　　　　

　　用药前即卵泡早期，采用放射免疫法测定血清中卵泡刺激素(PSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇水平及肝肾功能，用药6个月时复测，GnRHa组因出现低雌激素症状则提前至用药3个月时复测。由专人负责了解盆腔疼痛情况并常规进行妇科检查，以了解子宫直肠陷凹、宫骶韧带、子宫后壁下段等部位的结节及附件包块有无复发，并采用阴道超声仪进行监测，停药后开始测基础体温，以了解排卵恢复情况。

　　1．3　疗效判定　　　　　　　

　　临床完全缓解：指原有疼痛症状缓解，盆腔触痛结节消失；临床部分缓解：指原有疼痛症状程度减轻和(或)盆腔结节缩小、变软、触痛减轻；复发：原有疼痛症状复发和(或)超声检查示卵巢出现囊性肿块，边界欠清晰，内有稀疏光点，囊液稠厚，或出现较密集粗光点的混合性肿块，观察2个月～3个月不消退。术后每3个月进行1次疗效评价。米非司酮组及GnRHa组术后疼痛症状和体征部分缓解，经治疗后完全缓解的病例，归入完全缓解。

　　1．4　统计学方法　　　　　　　

　　多组资料经方差分析后行t检验，计数资料采用χ2检验。

　　2　结果

　　2．1　激素水平变化　　　　　　　

　　米非司酮组用药后，血清雌二醇水平显著下降，但仍维持在卵泡早期水平，血清FSH、LH水平无显著变化。GnRHa组用药后，血清雌二醇水平也显著下降，达绝经期水平，血清FSH、LH水平显著下降至基础值，见表1。两组用药后肝肾功能均未受影响。

　　2．2　临床疗效　　　　　　　

　　术后平均21个月疗效随访结果，米非司酮组和GnRHa组疼痛症状和体征完全缓解率高于对照组，累积复发率低于对照组。但米非司酮组与GnRHa组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。米非司酮组及GnRHa组复发均发生在术后20个月以后，对照组术后12个月内复发4例。米非司酮组用药后B超测子宫内膜厚度为3 mm~8 mm。表1　米非司酮组、GnRHa组患者用药前后血清性激素水平变化（略)注：*用药前后比较，P<0.05。表2　各组患者临床疗效比较（略）注：随访时间平均为21个月。

　　2．3　副反应　　　　　　　

　　米非司酮组用药后均无正常月经，少量不规则阴道出血者中2例放置了宫内节育器，取出宫内节育器并诊刮后逐渐闭经，病理报告分别为破碎内膜及萎缩性内膜。米非司酮组患者未出现潮热、阴道干燥、抑郁、烦躁、痤疮、关节疼痛等副反应，GnRHa第1次用药后均闭经，27例出现潮热、盗汗、阴道干燥、烦躁等低雌激素症状，7例需反向添加性激素。

　　3　讨论

　　3．1　术后辅助药物治疗的必要性　
　　　　　　
　　子宫内膜异位症是一种容易复发的雌激素依赖性疾病，保守性手术只能去除肉眼能辨认的子宫内膜异位病灶，而处于腹膜后、镜下才可见的微小病灶、非典型的病损以及侵袭组织较深的病变，术中往往无法辨认或不便处理而被残留，严重粘连也影响病灶的彻底去除，一旦受激素的影响可继续增殖而导致复发。子宫内膜异位症保守性手术后的药物治疗对消除或抑制残存的病灶、预防医源性播散及防止复发是非常必要的。

　　3．2　米非司酮治疗内异症的机制　
　　　　　　
　　内膜异位症为性激素依赖性疾病，异位内膜因存在激素受体而具有对甾体激素的反应性。米非司酮为人工合成19去甲基睾酮的衍生物，具有抗孕激素及抗糖皮质激素的合成甾体类激素，米非司酮可直接作用于子宫内膜，下调其性激素受体(ER、PR)含量，阻断内膜对雌、孕激素的反应性，从而抑制异位内膜细胞的生长，这是米非司酮治疗内膜异位症的机制之一［3］。米非司酮还有可能降低异位细胞表皮生长因子受体(EGFR)的自(旁)分泌而抑制异位内膜的增殖，达到临床上的治疗目的。本研究术后米非司酮治疗3个月后的22例患者血清E2水平在卵泡期水平(120 pmol／L左右)，排卵受到抑制，使手术残留的异位病灶萎缩，从而可巩固疗效，预防复发。另外，米非司酮也可能直接作用于异位内膜抑制其增生及分化，促进凋亡，减少其生长潜能，米非司酮既可抑制内膜生长的活性，又不致出现雌激素缺乏症状，使患者易于接受，也为停药后妊娠提供了良好的激素环境。有学者认为长期应用米非司酮有可能导致在位内膜无对抗的雌激素效应，有引起在位内膜增生乃至内膜癌的顾虑。但本资料观察到多数米非司酮服用者的子宫内膜在3 mm～8 mm，不存在增加子宫内膜癌发生的风险。多数研究报道也认为米非司酮对子宫内膜增生是抑制的［4］。

　　3．3　米非司酮疗效及副反应　　　　　　　

　　本研究资料中对照组症状和体征缓解率明显低于术后用药组，且术后复发率高，受孕率低；而术后辅助药物治疗可延长症状缓解时间，复发率低，妊娠率高。故术后加用米非司酮是目前治疗内异症的较好途径［5］。米非司酮的副反应：恶心、头痛、乏力等，多数症状轻微，患者能耐受。本资料显示：米非司酮能使术后复发率降低，尤其是术后1 a内复发率显著低于未用药组，用药期间症状均缓解，副反应少且轻微，血清E2处于卵泡早中期水平。GnRHa是目前公认的治疗子宫内膜异位症的药物，其通过药物去势作用而达到治疗目的。但体内低雌激素水平引起的一系列更年期症状如潮热、阴道干燥、骨量丢失等，具有远期不良反应［6］，部分患者需反向添加治疗，且GnRHa价格昂贵，特别是需要长期或反复治疗者难以普遍推广。米非司酮的副反应轻，疗效好，是一种颇有希望的治疗方法［7］。综上所述，应用小剂量的米非司酮治疗内膜异位症是有效的，其耐受性好。虽然米非司酮治疗子宫内膜异位症疗效显著，米非司酮用于治疗子宫内膜异位症的远期疗效，尚待积累更多临床资料，扩大样本量，延长随访时间加以证实。

　　：

　　［1］郎景和．子宫内膜异位的研究与设想［J］．中华妇产科杂志,2003,38：478480．

　　［2］庄广伦．子宫内膜异位症的治疗［J］．实用妇科与产科杂志,2002,18：157158．

　　［3］江静，吴瑞芳，王振海，等．米非司酮对离体异位与在位子宫内膜雌孕激素受体含量的影响［J］．中华妇产科杂志,2001,36：218221．

　　［4］李亚，何福仙，钟刚．RU486对子宫内膜增生的调节机制的研究进展［J］．国外医学妇产科分册,2001,28(1)：34.

　　［5］Vercelline P,Crosignani PG,fradini R,et al.A gonadotropin releasing hormoneagonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis［J］.Br J Obstet Gynecol,1999,106:672677.

　　［6］Freundl G,God tke K,Gnoth C,et al.Steroidal'addback'therapy in patients treated with GnRH agonists［J］.Gynecol Obstet Invest,1998,45(Suppll):2230.
　　
　　［7］曹泽毅.中华妇产［M］.北京：人民卫生出版社，1999：1287.

　　1.解放军第422，广东 湛江 524009；

　　2.南方医科大学南方医院，广东 广州 510515