氧氟沙星耳用滴丸的制备

【关键词】  氧氟沙星；耳用滴丸；正交实验；一阶导数光谱法；聚乙二醇(PEG)

　　［摘  要］ 目的：制备氧氟沙星耳用滴丸。方法：以成型率及重量合格率作为评价指标，对滴头及冷凝液的温度、贮药槽药液高度、滴距4因素进行正交试验并确定其最佳成型工艺。一阶导数光谱法测定氧氟沙星主要的含量。结果：最佳成型工艺为贮药槽药液高度3 cm、滴头温度80 ℃、滴距5 cm、冷凝液温度15 ℃。氧氟沙星溶液在302 nm波长处紫外吸收一阶导数光谱，振幅值（H）和氧氟沙星浓度（C）有线性关系：C=229.398 1H-0.120 8，r=0.999 8（n=6）；平均回收率为100.73%，RSD=0.80%（n=3）。结论：该制剂制备工艺简单、稳定性好，质量控制方法简易、快速、可行。

　　［关键词］ 氧氟沙星；耳用滴丸；正交实验；一阶导数光谱法；聚乙二醇(PEG)

　　The Preparation of Ofloxacin Ear Drop Pills

　　WANG Rongjun，An Yiguo(Anhui Provincial Friendship Hospital，Hefei, Anhui 230011，China)

　　Abstract：Objective The preparation of ofloxacin ear drop pills.Methods Parallel tests were conducted on the rate of qualified shape and the rate of qualified weight as the index of evaluation,the orthogonal test was conducted on the 4 factors,including the temperature of drops and the liquor condensate,the drug height in the drug storage tank and the dropping distance,accordingly the optimum forming technics were selected.The content of ofloxacin of main drug was determined with the first order derivative spectrophotometry.Results The optimum forming technics could be seen as follows,the height of the drug storage tank was 3 cm,the temperature of drops was 80 ℃,the dropping distance was 5 cm and the temperature of the liquor condensate was 15 ℃.The concentration (C) of ofloxacin had a linear relationship with the first order derivative UVabsorbance spectorphotometry high (H) in 302 nm:C=229.398 1H0.120 8,r=0.999 8（n=6）;The average rate of recovery was 100.73% and RSD was 0.80%(n=3).Conclusion The preparation is simple in preparation,good in stability;and the quality control method is simple and easy,rapid,accurate and feasible.

　　Key words：Ofloxacin;Ear drop pills;Orthogonal test;The first order derivative spectorphotometry;Polyglycol(PEG)

　　氧氟沙星是第3代喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、高效、低毒等优点。为了扩大氧氟沙星的应用范围，优化其效果，满足临床需要，我们研制了氧氟沙星耳用滴丸。其具有起效快直达病灶，生物利用度高，避免胃肠反应和肝脏首过效应［1］；药物在病灶滞留时间长，发挥缓效长效作用；局部药物浓度高、用药次数少、不流淌等优点。特别适合渗出性和化脓性中耳炎，具有释药快、无油腻感、易清洗、稳定性好、应用方便等特点。由于性等原因，目前未见药厂生产此药，制剂室可按本文方法小批量试生产用于临床。

　　1  仪器与试药

　　PHS-3D型酸度计（上海三信医疗设备厂）；UV265型紫外分光光度计（日本岛津公司）；TG2328A型电光分析天平（上海天平仪器厂）；1011型电热恒温水浴箱（上海阳光实验仪器有限公司）；WGP－450型隔水式电热恒温培养箱（上海跃进医疗器械厂）。

　　氧氟沙星（安徽黄山生物化学制药厂，批号：050508纯度：99.9%）；聚乙二醇（PEG）6000（上海化学试剂采购站，批号：040112）。冷凝液：轻质液状石蜡（江西南昌白云药业，批号：031204）。

　　2  处方与制备

　　2.1  处方  氧氟沙星原料药粉100 g，聚乙二醇(PEG6000)250 g。90 ℃左右融化PEG6000，然后分次加入氧氟沙星原料药粉搅拌均匀，使成微黄绿色黏稠液体。

　　2.2  确定滴丸成型的最佳工艺  滴丸的重量合格率是《药典》的检查项目和考查工艺是否可行的主要指标之一。考虑影响滴丸的重量的主要因素，根据滴头温度、贮药槽药液高度、滴距、冷凝液温度等4个因素设计试验方案，以滴丸的重量合格率作为判定指标。采用L9（34）表安排试验，试验方案设计及结果分别见表1、表2、表3［2］。

　　表1所选取的4个因素均为影响滴丸制备的确定性因素，各因素每个水平的选择根据主药与辅料的理化性质及滴丸机的工作参数等设定。

　　表2列出了根据表1中的4因素、3水平安排的试验及其结果，包括各水平的综合平均值（Ⅰj、Ⅱj、Ⅲj）、极差（Rj）及各因素总离均差平方和（SSi）。重量合格率统计的方法为每次滴制成丸后，收集成品，将圆整光滑及重量合格的滴丸挑选出来，其数量与全部成品数量之比即为重量合格率。

　　表3根据表2中的各因素总离均差平方和进行了方差分析。可以看出，B因素对滴丸的重量合格率有极显著性影响，A因素有显著性影响。综合表2、表3的结果可看出，影响氧氟沙星耳用滴丸重量合格率的因素从大到小依次为B>A>C>D，其中贮药槽药液高度的影响极为显著，滴头温度的影响显著，而滴距的影响和冷凝液温度的影响不显著。数据经方差分析处理后，得出最佳滴制条件为贮药槽药液高度3 cm、滴头温度80 ℃、滴距5 cm、冷凝液温度15 ℃。表1  正交试验因素水平表水平（略）

　　3  质量控制

　　3.1  性状  本品为乳黄色或淡黄绿色、质地均匀细腻、外表完整光洁球形小丸。

　　3.2  鉴别  取本品几粒，加稀盐酸使溶，滴加氢氧化钠试液，淡黄色渐消退，再滴加稀盐酸，淡黄色又出现；取上述溶液加三氯化铁试液１滴显橙红色。

　　3.3  pH值  取滴丸3粒，加入5 ml蒸馏水，加热溶解，测定pH值为6.3～6.8。

　　3.4  检查  随机取20丸滴丸称重，滴丸每丸重量与平均丸重相比，误差没有超出《药典》规定的10%限度。

　　3.5  含量测定

　　3.5.1  检测波长的选择［3］  取氧氟沙星50 mg及PEG 0.5 g，分别用0.1 mol/L的盐酸溶液溶解，在200 nm～400 nm波长范围内扫描测定其零阶导数吸收光谱，基质对测定有干扰。做一阶导数光谱处理后，氧氟沙星的盐酸溶液在302 nm波长出现峰谷振幅，而基质在此处无吸收。故选用302 nm波长处振幅值作为氧氟沙星的定量依据，见图1。
图1  紫外吸收光谱图

　　3.5.2  标准曲线的制备［3］  精密称取105 ℃干燥至恒重的氧氟沙星约50 mg，置于100 ml量瓶中，用0.1 mol/L的盐酸溶液溶解至刻度，精密量取1.0 ml、1.2 ml、1.4 ml、1.6 ml、1.8 ml、2.0 ml，稀释至100 ml。以0.1 mol/L的盐酸为空白对照，在302 nm波长处测定一阶导数光谱，以振幅值（H）对浓度（C）作线性回归，得回归方程：C=229.398 1H-0.120 8，r=0.999 8（n=6）。结果表明，振幅值与浓度在4.5 μg/ml～11.0 μg/ml范围内呈良好线性关系。

　　3.5.3  样品含量测定  分别精密称取氧氟沙星耳用滴丸3丸（约含氧氟沙星50 mg），用0.1 mol/L盐酸加热溶解，置于100 ml容量瓶中，稀释至刻度，过滤，取续滤液2 ml稀释至100 ml，摇匀，在302 nm波长处测定一阶导数光谱，将H值代入标准曲线方程氧氟沙星的含量。3份样品的测定结果见表4。表4  样品含量测定结果（略）

　　4  稳定性实验

　　4.1  对光稳定性  取样品精密称定后，置光强(4 500±500)Lx条件下照射，间隔一定时间后取出，按“3.5.3”项下方法分别测定样品中氧氟沙星的含量，结果表明制得的氧氟沙星耳用滴丸对光不稳定，故宜避光保存。

　　4.2  对湿热环境的稳定性  取样品精密称定后，暴露在恒温25 ℃、相对湿度分别为75%和92.5%的容器中，间隔一定时间后取出，按“3.5.3”项下方法分别测定样品中氧氟沙星的含量，结果表明氧氟沙星的含量无变化；但氧氟沙星耳用滴丸对湿度影响不稳定，易吸湿软化潮解。本品长期在超过40 ℃的环境易变形粘连影响使用。故本品宜避光密闭冷藏保存。

　　5  讨论

只要很好地控制好各项参数，本法制得的氧氟沙星耳用滴丸的标示含量为50 mg，实际含量为45 mg～55 mg，且外观圆整度、丸重差异及稳定性等多种指标测定和考察均符合《中国药典》2005年版“滴丸”项下的有关规定。可供制剂室少量生产时。

　　参考：

　　［1］  刘鑫荣．左氧氟沙星的药理及临床应用［J］．国外医药抗生素分册，1995，16（3）：203.

　　［2］  刘铭佩,李芳,焦海胜，等.正交试验优选复方环丙沙星凝胶基质组成及制备工艺［J］.中国药房,2003，20（4）：252.

　　［3］  姜俊勇.一阶导数光谱法测定氧氟沙星软膏的含量［J］.应用药学杂志,1995，12（2）：58.