VEGF在非小细胞肺癌中的表达及对预后的影响

【关键词】  非小细胞肺癌；血管内皮因子；预后

　　［摘  要］ 目的：研究非小细胞肺癌（NSCLC）组织中血管内皮因子（VEGF）的表达及其对预后的影响。方法：应用免疫组化SP法检测肺癌、癌旁及肺良性瘤样病变组织中VEGF的表达。结果：肺癌、癌旁及肺良性瘤样病变组织中VEGF的表达率为74.8%、46.3%和18.1%(P<0.05)，VEGF阳性组术后生存明显短于阴性组（P<0.05）。VEGF的表达与年龄、性别、吸烟、癌组织类型、分化程度和不同临床分期均无明显关系（P>0.05），但与淋巴结转移有相关性(P<0.05)。结论：VEGF在肺癌组织中异常表达，且其表达与肺癌患者的预后有关，是判断预后的良好指标，可能成为非小细胞肺癌新的诊断标志及基因的新靶点。

　　［关键词］ 非小细胞肺癌；血管内皮因子；预后

　　Expressions of VEGF in Nonsmall Cell Lung Cancer and Their Correlation with Prognosis

　　Abstract：Objective To study the expressions of VEGF in nonsmall cell lung cancer(NSCLC)and their correlation with prognosis.Methods Expressions of VEGF were detected by streptavidinperoxidase(SP)method in NSCLC,adjacent tumor tissues andbenign lesions.Results The expression rate of VEGF in NSCLC,adjacent tumor tissues andbenign lesions were 74.8%、46.3% and 18.1%(P<0.05).The survival of of NSCLC was associated with expressions of VEGF.There was no relationship between VEGF and age,sex,cigarette smoking,histologic subtype,differentiation and TNM stages（P>0.05）,but lymph node metastases(P<0.05).Conclusion VEGF was overexpressed in NSCLC and VEGF expressions were related with prognosis.VEGF can be a good indication in the diagnosis of prognosis.It may be identified as a defining diagnostic marker and a potential therapeutic target in NSCLC.

　　Key words:Nonsmall cell lung cancer；VEGF；Prognosis

    新生毛细血管的形成与肿瘤转移是肿瘤的基本特征，也是影响肺癌恶性生物学行为及患者预后的重要因素。近年来的许多研究证实,血管内皮生长因子与肺癌新生血管和淋巴管的生长以及生物学行为密切相关。因此我们通过免疫组化法比较非小细胞肺癌与非肿瘤性肺部病变VEGF的不同表达，进一步探讨VEGF的表达与肺癌组织类型、分化程度、临床分期、淋巴结转移、复发和临床预后的关系。

　　1  材料与方法

　　1．1  临床资料  收集我院65例肺癌患者的石蜡标本，均经病检查证实，其中男性38例，女性27例，年龄36岁~75岁，平均年龄(54±9)岁，依据UICC1997年修订标准进行TNM分期，其中Ⅰ期23例，Ⅱ期14例，Ⅲ期17例，Ⅳ期11例。按病理形态学分为：鳞状细胞癌38例，腺细胞癌27例，按分化程度分为：高、中分化31例，低分化、未分化癌34例。所有患者术前均未接受过化疗或放疗等任何治疗。选取同期我院病理科手术切除的肺炎假瘤和肺结核标本共28例良性瘤性组织作为对照研究。试剂及免疫组化染色方法（SP法）采用免抗人VEGF单克隆抗体即用型SP试剂盒，购于福州迈新公司产品，严格按试剂盒说明进行免疫组化染色。

　　1．2  免疫组化染色结果判断  阳性染色为肿瘤细胞浆内出现棕色颗粒。结果评定：组织ＶＥＧＦ表达结果判定标准:染色强度:0=未染色,1=弱染色,2=中等染色,3=强染色。细胞染色百分率:0为0%阳性细胞,1为<25%阳性细胞,2为25%～50%阳性细胞,3为>50%阳性细胞。采用染色强度+细胞染色百分率为记分方法,标准:0分为(-),1～2分为(+),3～4分为(++),5～6分为(+++)。表达程度的划分界限是:(-)、(+)为阴性表达,(++)、(+++)为阳性表达。

　　1．3  统计学分析  数据用阳性率（%）表示，两样本比较采用χ2检验。

　　2  结果

　　2．1  肺癌、癌旁组织及正常肺组织中VEGF的表达  VEGF阳性物质为棕黄色细颗粒状，主要位于肿瘤细胞的胞质和胞核。肺癌、癌旁组织及肺良性瘤样病变组织中VEGF阳性率分别为74.8%、46.3%和18.1%(P<0.05)。

　　2．2  肺癌组织VEGFR的表达与临床病理特征的关系  见表1。

　　表1  肺癌组织VEGFR的表达与临床病理特征的关系（略）

　　2．3  肺癌组织中VEGF的表达与术后生存期的关系  随访肺癌术后患者48例，以生存期24个月为限，VEGF阳性患者术后中位生存时间为23.8个月，VEGF阴性患者术后中位生存时间为41.5个月（P<0.05）。

　　3  讨论

　　肿瘤生长与转移依赖于血管生长，新生血管是肿瘤生长的必要条件，血管生长因子直接或间接刺激宿主的免疫细胞或基质细胞，促进内皮细胞的增殖与迁移，最终导致血管生长［1］FOLK。1989年Ferrara［2］等在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来VEGF，人的VEGF基因位于染色体6p21.3,分子量为34 kD～45 kD,是由亚基间二硫键形成同源二聚体。现在认为VEGF是最重要的促进血管新生的因子之一，起着核心作用的血管形成正调节作用［3］。

　　VEGF在肿瘤中的表达范围较广，多种实体瘤如乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、肾癌和NSCLC呈高表达，本组VEGF在肿瘤中的阳性表达率与癌旁及肺良性瘤样病变组织的VEGF的阳性表达率差异有显著性，与报道［4］结果相符。正常支气管黏膜上皮VEGF的表达很低或不表达，VEGF在NSCLC中的高表达提示VEGF可能早期就参与肺癌细胞的增殖，VEGF的表达与肺癌的发生有关。本组研究表明VEGF的表达与患者的年龄、性别、吸烟、病理类型、分化程度、肿瘤大小及临床分期均无明显相关关系，与梁瑞韵［5］的研究结果一致，表明检测VEGF的表达对恶性程度、病情轻重的预测无明显价值。而VEGF在有淋巴结转移的癌组织中的表达显著高于无淋巴结转移组（P<0.05）,提示VEGF在NSCLC中的表达可以促进肿瘤恶性转化，促进肿瘤淋巴管侵袭和局部淋巴结转移，能较好地反映肿瘤的侵袭能力。VEGF作为特异的内皮细胞刺激因子，不仅刺激血管的增殖促进新生毛细血管的生成，也使血管的通渗性增加，从而有利于肿瘤细胞游离出血管之外，促进肿瘤细胞的浸润和转移，这是导致肺癌患者失败和死亡的重要原因。本组发现VEGF阴性组的生存期明显高于VEGF阳性组的生存期（P<0.05），与Ｈａｎ［6］等的研究结果一致,在乳腺癌和肺癌等也有相似的结果，表明ＶＥＧＦ的表达可作为判断ＮＳＣＬＣ患者病情进展的指标,检测ＶＥＧＦ可作为对评价肿瘤预后的独立危险因素有一定的价值,可单独作为预后不良的指标。

　　现已发现很多生长因子如EGF、TGF、PDGF等均可诱导VEGF的表达而起作用，VEGF是NSCLC生长侵袭和转移的决定因素之一。因为VEGF在NSCLC表达的普遍性及在正常组织中不表达，使得应用靶向VEGF的抗肿瘤治疗成为可能，使得抗VEGF疗法具有较好的靶向特异性，可使肿瘤组织内的血管生成明显减少，从而抑制肿瘤生成和转移速度，且对正常组织影响较小，所以抗血管生成基因治疗成为目前治疗NSCLC的一种重要尝试。

　　文献：

　　［1］  Folkman J，Uede T，Kon S，et al.What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent［J］.Natl Cancer，1990，82:4.

　　［2］  Ferrare N,Henzel W.Pituitary foliar cell secrete a movel heprinbinding growth factor specific for vascular endothelial cells［J］.Bioc Bioph Res commun,1989，161:851.

　　［3］  Nicosia RF.what is the role of vascular endotheliar growth factor related molecules in tumor angiogenesis［J］?Am J Pathol,1998，153(1):1116.

　　［4］  刘超英，张宝杆，陈黎.血管生长因子与肿瘤血管生成［J］.肿瘤防治杂志，2001，8（5）：560.

　　［5］  梁瑞韵，廖增顺，江山平，等.Cyclin D1和VEGF在非小细胞肺癌组织中的表达及其与预后的关系［J］.癌症杂志，2003，22（1）：88.

　　［6］  Han H,Silverman JF,S，et al.Vascular endothelial growth factor expression in stageinon small cell lung cance correlates with neoangiogenesis and a poor prognosis［J］.Ann Surgoncol,2001,8(1):7279.