米非司酮抗早孕对卵巢功能的影响研究
【摘要】 目的：探讨米非司酮抗早孕对卵巢功能的影响。方法：应用米非司酮配合米索前列醇终止早孕，与传统人工流产术进行对比研究，并对再次妊娠进行了随访分析。结果:应用米非司酮抗早孕阴道持续出血较人工流产多，月经周期的恢复较人工流产慢，但再次受孕的情况基本相同。结论:应用米非司酮抗早孕、子宫内膜修复较慢，对卵巢功能有一定影响，但米非司酮对卵巢功能的影响是暂时的。
【关键词】 米非司酮；抗早孕；卵巢功能；人工流产
米非司酮抗早孕是一种高效、安全、使用方便的抗早孕方法。近年来研究表明，米非司酮不仅是高效的抗早孕酮受体拮抗剂，还具有抑制糖皮质激素、抑制细胞信息表达、抑制端粒酶活性作用［1］。因此米非司酮抗早孕对卵巢功能有无影响，越来越被人们关注和重视。我们于2004年1月至2005年12月将米非司酮配米索前列醇终止早孕，与传统人工流产进行同期临床对比观察研究，并对再次妊娠进行了随访分析，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 2004年1月至2005年12月随机选择以往月经周期，停经49天以内，年龄在20岁～49岁之间，经妇科检查、尿HCG测定或B超检查确定为49天以内宫内妊娠的健康妇女，并排除以下禁忌证：生殖道畸形；与米非司酮和前列腺素有关的禁忌证，如肾上腺疾病或甾体激素有关的肿瘤者；有血栓病史、严重肝病史或妊娠期皮肤瘙痒者；妊娠期有过阴道流血；妊娠前1个月使用过甾体激素避孕者；正在哺乳者；有烟酒嗜好者，共130例。随机分为米非司酮配伍米索前列醇组(以下简称药物流产组)76例，传统人工流产组54例，两组患者的年龄、停经天数、胎次、产次、胎囊大小经比较差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 流产方法 药物流产组：药物采用米非司酮(商品名隐，上海华联制药厂生产)25 mg/片，米索前列醇(上海华联制药厂生产)200 μg/片。于早晚各空腹口服米非司酮25 mg，连续3 d，第4天早晨空腹口服米索前列醇600 μg。人工流产组：采用传统电吸引术。两组流产后均给予口服益母草冲剂15 g，3次/d，连服7 d。
1.3 激素测定方法 采用荧光免疫法测定血人绒毛膜促性腺激素(β?hcG)，雌二醇(E2)，孕酮(P)，卵泡刺激素(FSH)，黄体生成素(LH)。抽血时间：米非司酮组分别于服用米非司酮前及第4天服用米索前列醇前各抽血一次，对照组于确定妊娠及>2 h后各抽血一次．
1.4 统计学处理 计量资料用均数±标准差(±s)表示，统计分析用t检验，计数资料用χ2检验。
2 结果
2.1 两组流产后阴道流血持续时间比较 见表1。
表1 两组流产后阴道流血持续时间比较（略）
由表1可见，米非司酮抗早孕阴道持续出血的例数较人工流产为多，经统计学处理，两组差异有显著性，P<0.05，提示米非司酮流产后子宫内膜修复较慢。
2.2 两组流产后月经恢复情况比较 见表2。
表2 两组流产后月经恢复情况比较（略）
由表2可见，药物流产后月经周期的恢复较人工流产后慢，两组比较差异有统计学意义，P<0.05，提示米非司酮对卵巢功能有一定影响。
2.3 两组流产后再次受孕情况比较 见表3。
表3 两组流产后再次受孕情况比较（略）
由表3可见，两组再次受孕情况基本相同，差异无显著性，P>0.05，说明卵巢功能受米非司酮影响是暂时的。
表4 用药前后血E2、P值比较（略）
注：与用药前比较，△P<0.01， ▲P>0.05，与对照组相比，*P<0.05。
表5 用药前后血FSH、LH值比较（略）
注：与用药组相比*P<0.05,▲P>0.05。
2.4 米非司酮对生殖激素影响 见表4，表5。
3 讨论
3.1 米非司酮抗早孕作用机制 米非司酮是作用于受体水平的抗孕激素药物，基于蜕膜中含有高浓度的孕酮受体，米非司酮与孕酮受体的亲和力为孕酮的10倍～20倍，它主要通过与孕酮受体结合而起到阻断孕酮的作用［1］，并使蜕膜血管水肿变性坏死，胎囊失去滋养的土壤而从子宫肌壁上脱落，同时刺激内源性前列腺素释放而诱导流产，米素前列醇刺激子宫收缩、宫口开放，促进蜕膜及绒毛排出［2］。米非司酮作用于蜕膜而不直接作用于孕囊，而且蜕膜受损变性不是均匀性、完全性，因此可使胚囊继续在损害不完全的部位种植，并且脱离了子宫壁的孕囊仍具有吸附性和植入性，因此存在不完全流产的可能性，药物流产失败的作用主要是蜕膜靶水平上米非司酮含量不足或维持时间不够，不能抵消孕酮的作用及前列素反应性不强，不能引起有效宫缩等。抑制孕酮对子宫内膜的作用，从而损害叶状绒毛膜功能，引起子宫出血。当绒毛组织从宫壁剥离后，绒毛膜促性腺激素分泌减少，血清中绒毛膜促性腺激素浓度下降，由此抑制黄体功能，使妊娠蜕膜丧失功能［2］。米非司酮并米素前列醇通过影响蜕膜局部免疫细胞及细胞因子表达，导致局部微循环环境的破坏，使机体免疫抑制反应减弱，排斥反应增强，从而拮抗免疫功能引起抗早孕作用［3］。
3.2 药物流产后出血原因分析 米非司酮配伍米索前列醇是当今最有效的抗早孕药物，然而孕囊排出后出血时间过长是亟待解决的问题。有学者报道，药流后异常出血的原因主要有绒毛及蜕膜残留、宫腔感染、雌孕激素水平不同步、子宫收缩乏力及凝血功能障等［4，5］。本文76例药物流产后均行B超检查，其中超声显示正常图像58例，可疑宫内病变11例，均行诊断性刮宫，病理检查示机化坏死蜕膜组织或增殖期子宫内膜，B超显示宫内组织残留7例，病理检查4例为坏死蜕膜组织，仅3例见绒毛，由此可见药物流产后蜕膜脱落不全是导致出血时间延长的主要原因，而B超提示完全流产患者仍有部分阴道流血>10 d，考虑与药物抗早孕、导致卵巢功能过度抑制，雌激素水平过低，处于子宫内膜止血阈值之下，使子宫内膜修复不良有关。药物流产后出血时间过长存在感染危险，对妊娠囊排出后出血超过10 d应积极寻找原因，适当。如为不全流产宜行清宫术及抗生素、缩宫素治疗，而超声可疑宫内病变多为内膜修复的过渡阶段，绝大部分属完全流产，不必立即清宫、予抗生素、缩宫素治疗观察，若无效并排除不全流产者可予激素周期治疗。杨业洲等建议在孕囊排出后若再次口服米非司酮一段时间，可促进残留的活性滋养细胞凋亡，如此可减少药流不全和阴道流血过长的发生率。Bartleg［6］研究孕次和产次对药物流产结局的影响时发现孕多产妇女药流不全及继续妊娠率明显高于未产妇，故推药将孕次和产次作为预测成功药物流产的一项指标。
3.3 药物流产后月经恢复情况 米非司酮流产后，月经周期的恢复较人工流产后慢，这是因为米非司酮不仅是孕酮受体。拮抗剂，对子宫内膜、蜕膜及胚胎组织有影响，呈现高效的抗早孕作用，尚可拮抗孕酮对内膜局部生长因子和相关酶的作用，还可通过非竞争性抗雌激素作用拮抗雌激素对内膜的促增生作用，同时可作用于局部血管及血管相应因子而影响内膜的血管形成，并可直接作用于子宫内膜，下调其ER、PR含量，降低甚至阻断内膜对雌孕激素的反应性，从而影响子宫内膜增生，使子宫内膜的修复缓慢，临床表现流产后月经复潮时间较晚，但造成这种内环境的改变是暂时的，再次怀孕时间与人工流产后期比差异无显著性。
3.4 米非司酮对下丘脑—垂体—卵巢轴的影响 早孕维持的机制相当复杂，而卵巢激素和胎盘激素的分泌与调节作用是必不可少的条件，E2和P在妊娠早期主要由妊娠黄体分泌，均会有不同程度提高。米非司酮具有较强抗孕酮作用，使蜕膜变性、坏死、绒毛损伤、HCG分泌减少、妊娠黄体萎缩、P、E2亦继发降低。本研究显示，未用药的正常早孕妇女72 h前后比较，E2、P值均明显上升，而应用米非司酮后，上升幅度均低于对照组，说明米非司酮对E2的分泌有一定的抑制作用，对P的分泌也有一定影响。资料表明，米非司酮既能作用于下丘脑，抑制黄体生成素释放激素(LHRH)分泌，间断影响FSH、LH分泌，又能直接作用于垂体、抑制FSH和LH释放，还可直接作用于卵巢颗粒细胞，使之凋之，由此对月经周期发生影响。本研究显示，应用米非司酮后，FSH轻度下降，而对LH无明显改变，说明米非司酮具有抑制垂体分泌FSH的作用。
3.5 米非司酮的抑制糖皮质激素作用 米非司酮是糖皮质激素拮抗剂，在导致子宫局部免疫微循环改变的同时，还可逆转糖皮质激素引起的机体免疫抑制反应，增强机体免疫系统活性，提高人体免疫功能，对人体有益，所以药物流产后的妇女身体健康不受损害［1］，可阻滞皮质醇对促肾上腺皮质激素的负反馈。
【】
［1］ 徐增祥,史常旭.妇产科治疗学［M］.北京:人民军医出版社,2002：50?51.
［2］ 顾美皎.现代妇产［M］.北京：人民军医出版社，2002：1995.
［3］ 邱小燕，李大令，周先荣，等.米非司酮抗早孕宫腔组织病研究［J］.中华妇产科杂志，1999，34(5)：273.
［4］ 周光荣，周剑萍，张俊慧，等.米非司酮对人早孕蜕膜和绒毛超微结构的影响［J］.生殖与避孕，1995，15(5)：342.
［5］ 贺昌海，王忠兴，汪荣卿，等.米非司酮对早孕妊娠内分泌的影响［J］.生殖与避孕.
［6］ Bartley T.Parity is a major deter mination of success rate im medical abortion［J］.Contraception,2000,62(6)：297?303.
