药物性肝病82 例临床分析

                                  作者：陈建婷，严喜章，陈观发，苗继延

【摘要】  目的:分析诱发药物性肝病的药物种类、临床特点及提高对药物性肝病的认识。方法:对82 例药物性肝病病例进行回顾性分析,数据用Excel进行统计处理。结果:致肝损害药物以抗结核药物最常见,占32.9%(27/82),其次为抗生素,占13.4%(11/82);临床表现以黄疸最多见,占45.1%(37/82),轻微肝病症状的占48.8%(40/82)。结论:药物性肝病可由多种药物引起,起病隐匿,肝功能检查是早期诊断的主要方法,早期及时停用损肝药物是的关键。

【关键词】  药物性肝病;抗结核药;黄疸

　　Clinical Analysis of 82 Cases of Drug Induced Liver Diseases　　
    Abstract: Objective To analyze the etiology ,clinical characteristics and improve the understanding of drug induced liver disease. Methods Retrospective method was adopted in the study and the data were processed by use of Excel. Results The most common agent to induce liver disease was antitubercular drug (32.9 %) ,the second was antibiotics (13.4 %) . Jaundice ,the most common symptom ,occurred to 37 cases ,and slight symptom related to liver disease occurred to 40 cases. Conclusion Almost all agents used in clinic may cause liver disease. Clinical feature of the drug induced disease may be latent ,the major means for its early detection is liver function test such as ALT. The principal management for the disease is discontinuation of the suspected drugs.

    Key words: Drug induced liver disease; Antitubercular drug; Jaundice

    随着医药的迅猛，新药大批涌现，药物性肝病也有所增加，本文收集了我院近9 年住院的药物性肝病患者82例，对诱发药物性肝病的药物种类、临床表现和预后进行分析,以提高临床医师对该病的认识,使该病能得到早期诊断和及时治疗。

　　1  对象和方法

　　1.1  对象 

　　1997 年1月至2006 年11月在本院住院的药物性肝病患者共82例,其中男性49例,女性33例。年龄12岁～83岁,平均年龄(40±17)岁。

　　1.2  诊断标准［1］

　　1.2.1  用药后1周～3个月出现肝损害表现。

　　1.2.2  初发症状有疲乏纳差、恶心呕吐、发热、皮疹、瘙痒、黄疸等。

　　1.2.3  末梢血中嗜酸粒细胞＞0.06。

　　1.2.4  有肝内淤胆或肝实质细胞损害病理或临床征象。

　　1.2.5  各型肝炎病毒标志物（甲～庚型肝炎、EB病毒及巨细胞病毒）均阴性，并排除酒精性、自身免疫性、遗传性肝病及肝占位性病变。

　　1.2.6  再次用药后又发生肝损害。

    上述标准1.2.1加上1.2.2～1.2.6中任何2项。

    按Zakim分类标准［2］将药物性肝病分为3型：肝细胞损害型:谷丙转氨酶(ALT)≥2倍正常值上限或ALT/碱性磷酸酶(ALP)≥5；胆汁淤积型:ALP≥2倍正常值上限或ALT/ALP≤2；混合型:ALT、ALP均≥2倍正常值上限且ALT/ALP介于2～5之间。

　　1.3  研究方法 

　　采用回顾性方法,查阅住院病历,记录服药史、临床表现、肝功能检查结果、各种肝炎病毒血清标志物检查结果、治疗用药及转归。

　　1.4  重型肝炎诊断标准 

　　参见2000年9月西安会议修订的病毒性肝炎防治方案［3］。

　　1.5  统计学处理 

　　对数据用Excel进行统计处理。

　　2  结果

　　2.1  诱发药物性肝病的药物种类 

　　本组病例中诱发药物性肝病的药物有中、西药制剂共25大类。27例为抗结核药所致,占32.9%，药物有异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等；16例为抗生素,占19.5%，药物有红霉素、洁霉素、四环素、灭滴灵、环丙沙星、氧氟沙星、复方新诺明、两性霉素B、乙酰螺旋霉素、酮康唑等；中药12例,占14.6%,药物有消核片、壮骨关节丸、养血生发胶囊等；抗肿瘤药9例,占10.98% ,药物有环磷酰胺、环已亚硝脲等;降血糖药8例,占9.75%,药物有甲苯磺丁脲、优降糖、降糖灵等; 抗甲亢药4例,占4.88%,药物有丙基硫氧嘧啶、他巴唑、美吡哒、甲状腺素等;抗精神病药2例,占2.44%,药物有氯丙嗪、多虑平、安坦等;其他返流4例,占4.88%。

　　2.2  药物性肝病的临床表现 

　　临床表现差异较大，常与药物的种类和引起药物性肝病的机制不同有关。常见的有食欲减退、上腹不适、恶心、皮肤瘙痒、尿色深黄、粪色淡。药物过敏性肝病尚有发热、皮疹、关节痛。82例患者中其中40例(48.8%)临床表现轻微，仅有恶心、纳差等消化系症状。37例(45.1%)合并黄疸;5例(0.24%)单纯表现为发热、皮疹、关节痛等过敏症状。6例患者长期服用优降糖或中药1 a～3 a,呈慢性肝病表现,ALT反复升高;其余76例呈急性起病,用药至发病时间3 d～97 d,平均25 d。有5例符合重型肝炎诊断标准,其中3例为急性重型肝炎;2例为亚急性重型肝炎。

　　2.3  临床分型 

　　根据Zakim分类标准本组病例以肝细胞损害型最多,占58.5%(48/82),主要由抗结核药和抗生素引起; 其次为胆汁淤积型, 占25.6%(21/82),多见于抗肿瘤药、中药和抑酸药物(西米替丁2例,奥美拉唑1例) ;混合型最少,占15.9%(13/82),多由利福平或喹诺酮类药物引起(环丙沙星1例,氧氟沙星2例)。

　　2.4  和预后

　　临床一旦确诊, 立即停用有关药物或可疑药物,卧床休息，给予高蛋白、高热量饮食。应用保护肝细胞药物及非特异性解毒治疗。静脉点滴甘草酸二氨化钠(甘利欣)、维生素C,还原性谷胱甘肽、利胆药物可用清开灵等。对于有明显黄疸的37例患者，其中总胆红素均值为(249.20±127.48)μmol/L，给予糖皮质激素治疗，对黄疸消退有肯定作用，但宜注意其副作用。68例患者预后良好，无一例死亡。一般病情恢复较快，平均35 d左右肝功能恢复正常。胆汁淤积型患者黄疸消退较慢。最长者97 d后黄疸才恢复正常。

　　3  讨论

    药物性肝病通常根据发病机制分为直接肝损害和特异性肝损害。直接肝损害与用药剂量呈正相关，潜伏期短，可以复制出动物模型,病理特点为肝小叶特定部位的肝细胞坏死。特异性肝损害与用药剂量无关，其潜伏期长，通常是不能预测的,不能复制出动物模型,病理表现为弥漫性的肝损害,包括肝细胞坏死或(和)胆汁淤积。经常伴发一些全身症状,如发热、皮疹、嗜酸粒细胞增加及血清病综合征。有时血清中可出现特殊的自身抗体,如抗肝微粒体抗体、抗线粒体抗体、抗肝肾微粒体抗体及抗平滑肌抗体等。目前认为发病机制是药物诱发的过敏反应直接对肝细胞造成免疫损害。可引起药物性肝炎的药物种类繁多, 抗结核药物是最常见的致病因素, 报道, 使用含INH、RFP、PZA的治疗方案时,药物性肝炎的发生率可高达17.12%～25.10%，少数可发生重症肝炎［4］。本组病例中抗生素占第二位，其次是中药引起。说明中药也有肝毒性［5］,提醒我们应警惕中药的副作用。合用两种及以上药物更易引起药物性肝病（本组病例有27例）,说明药物相互作用或其代谢产物是不良反应增多或累加的重要因素。由此提示我们,临床用药应尽量简单,不要“多药齐上阵”。对某些疾病,治疗药物可能会引起肝损害,或曾经引起过肝损害,但该药又不得不用,如抗结核治疗、肿瘤化疗等,应权衡利弊,用时要早期加用保肝药物,应用过程中严密检测肝功能,一旦出现肝损害,及时停用或改用其他药物［6］。从本组病例的发病情况及治疗效果可见,要减少药物性肝病的发生或减轻疾病的严重程度,必须以预防为主,提高警惕,及时发现,及时停用引起肝损害的药物,及时治疗,用药中加强监测。总之,药物性肝损害是临床常见病,许多药物可以引起,我们在治疗疾病时,要熟知所用药物的性能,及时、严密观察其不良反应,以减少药物性肝病的发生。

【文献】
  　　［1］Friedenberg F,JensenG, GujraI N,et al. Serumalbumin is predictive of 30 day survival after pepcutaneous endoscopic gastrostomy［J］. JPEN，1997,21:72?74.

　　［2］Zakim D, Thomas D. Hepatology［M］. Third edition. USA WB Sanders Company,1996：962?967.

　　［3］中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.传染病信息,2000,13(4)：141?150.

　　［4］黄伟,黄汉平.53例结核药致重症药物性肝炎的临床分析［J］.化疗药物杂志,2004,17(4):334.

　　［5］陈世耀,蒋晓渠,刘天舒,等.药物性肝炎的病因和临床表现［J］.中华肝脏病杂志，2000,8(4):24.

　　［6］李林.药物性肝损害150例临床分析［J］.临床和实验医学杂志，2007，6（1）：125.