肾移植患者应用咪唑立宾的临床研究
作者：李晓北，尹航，胡小朋，王玮，张勇，马麟麟，王勇，张小东
【摘要】 目的：研究咪唑立宾(MZR)在肾移植患者中应用的临床特点。方法：2005年9月至2006年2月间共16例肾移植患者接受MZR。5例患者为肾移植术后直接应用MZR，11例患者由于原因从霉酚酸酯（MMF）切换成MZR。全部患者均采用以钙调神经蛋白抑制剂为基础的三联免疫抑制方案。本组患者随访期间重点监测用药后血常规、移植肾功能、肝功能、尿酸、血糖、血脂等生化指标，同时记录患者出现的所有临床不良反应及治疗，包括：各种细菌、病毒感染，移植肾急性排斥反应等。综合评价该药物作为免疫抑制治疗方案的安全性、有效性。结果：在MZR治疗后3个月~15个月的随访期间，患者全部存活，且移植肾功能良好。急性排斥发生率为12.5%,未出现难治性排斥。消化道副反应发生少。患者主要不良反应是高尿酸血症和骨髓抑制,但通过MZR减量及对症处理后基本都可以控制，预后好。术后感染方面与其他药物相比差异无显著性。结论：MZR是一种安全有效的免疫抑制剂,具有疗效稳定，副反应程度轻的特点。在严密随访的情况下可取得良好的临床效果。
【关键词】 咪唑立宾；免疫抑制剂；肾移植
Clinical Study of Mizoribine in Renal Transplant Recipients
The Affiliated Beijing Chaoyang Hospital of Capital University of Medical Sciences,Beijing 100043, China
Abstract: Objective To study the clinical efficacy and characteristics of Mizoribine (MZR) in renal transplant recipients. Methods Sixteen patients who were administered with MZR from September 2005 to Feburary 2006 were enrolled in this study. All the recipients were the first transplants and took the triple immunosuppressive protocol which based on calcineurin inhibitor agents. MZR was taken directly just after renal transplantation in 5 patients, while the conversion from MMF to MZR was done in other 11 patients due to economic reasons. The biochemical items and clinical symptoms were monitored and recorded. The clinical data of these recipients was analyzed retrospectively. Results During the follow up period, all 16 patients were alive in good conditions. They had stable and almost normal renal grafts function, including 2 patients recovered from acute rejection episode after anti?rejection therapies. The adverse events in gastrointestinal tract were rare. The main adverse reactions were hyperuricemia and myelosuppression. However, lowering the dosage of MZR as well as symptomatic treatments could ameliorate such kinds of adverse events. The incidence of involved posttransplant infection was similar with that related to other immunosuppressants. Conclusion MZR is a safe and effective immunosuppressant with mild adverse reactions. Cautious monitoring for hyperuricemia and myelosuppression should be required when MZR is administered in renal transplant recipients.
Key words: Mizoribine; Immunosuppressant; Renal transplantation
咪唑立宾（Mizoribine, MZR），商品名“布累迪宁”，又叫青优糖苷，是一种从青霉菌属培养液中分离出来的咪唑核苷酸类物质。它是一种干扰细胞嘌呤代谢的新型免疫抑制剂，日本人在20世纪80年代后期最先将其应用于临床。由于其免疫作用强，价格又相对低廉，近年来我国也引进了该药。现将我院移植中心在肾移植患者中应用MZR的临床经验报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
16例患者均为首次肾移植，其中男性9例，女性7例；年龄25岁~56岁，平均年龄40.7岁；其中5例患者肾移植术后即开始服用MZR，另11例患者术后应用一段时间霉酚酸酯（骁悉，Mycophenolate Mofetil, MMF）后，由于经济因素切换成MZR。所有患者服药后随访3个月~15个月，平均10.2个月。
1.2 免疫抑制方案
全部患者均采用以钙调神经蛋白抑制剂（Calcineurin Inhibitor, CNI）为基础的三联免疫抑制方案；环孢素（Cyclosporine, CsA）目标血药浓度（谷值）控制在200 ng/ml~250 ng/ml；他克莫司（Tacrolimus, Tac）目标血药浓度（谷值）控制在5 ng/ml~8 ng/ml，根据实际血药浓度调整相应药物剂量。MZR用法为200 mg/d，分2次服用；体重<60 kg的患者每天服用150 mg，顿服或分2次服用。以上均为初始剂量，根据患者不同的临床反应可以酌情减量。若患者的确出现与MZR相关的严重不良反应则停药或改为其他药物。激素治疗采用口服强的松，10 mg/d。对发生急性排斥反应的患者及时激素冲击治疗（如：地塞米松40 mg/d，静脉滴注，连续3 d）；对于耐激素的急排，则使用抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗。
1.3 监测项目
定期检查血尿常规以及肝功能、移植肾功能、尿酸、血糖、血脂等生化指标；防止各种病毒感染及排斥反应。
2 结果
本组研究随访期间，16例患者全部存活。5例术后直接应用MZR的患者，术后肾功能恢复顺利，无一例发生移植物功能延迟（Delayed Graft Function, DGF）。血肌酐水平（SCr）波动在1.0 mg/dl~1.5 mg/dl，其中2例发生急性排斥反应，经治疗后逆转。另11例自MMF切换成MZR的患者，切换前SCr均正常，服用MZR后，其中10例患者移植肾功能未出现明显变化（包括1例由于严重骨髓抑制又恢复至原免疫抑制方案的患者），仅1例患者SCr逐渐升高至2.0 mg/dl，该患者最终病理证实为环孢素中毒，调整环孢素用量后，SCr稳定在1.8 mg/dl。全部11例患者在切换MZR后均未出现急性排斥反应，移植肾功能稳定。1例患者切换MZR后出现严重骨髓抑制，白细胞降至2.0×109/L，虽经降低MZR药物剂量并用升白细胞药物治疗，但效果仍然有限，为防止感染的发生，该患者暂停MZR待白细胞正常后恢复服用MMF。4例患者血尿酸升高。通过减少MZR每日剂量50 mg以及应用降尿酸药物治疗后，2例患者尿酸值恢复正常，另2例患者尿酸值则仍稍高于正常，但可保持平稳，因此继续服用MZR。3例患者出现病毒感染，临床表现为高热、干咳等肺炎症状，血清学检查提示均为巨细胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）感染，无其他特殊细菌感染。诊断后抗病毒治疗有效。出现肝功能异常者5例，表现为转氨酶、胆红素升高，经保肝治疗后，效果明显，达到治愈或好转。各种不良反应发生情况见表1。表1 本组患者应用MZR后不良反应发生情况及处理和预后不良反应发生率（略）
3 讨论
MZR通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）来阻断次黄嘌呤核苷酸（IMP）转化为腺嘌呤核苷酸（AMP）和鸟嘌呤核苷酸（GMP）。此外，它可以干扰细胞因子受体的表达，拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用。通过以上机制来达到抑制细胞免疫和体液免疫的目的。研究表明，MZR在仅有轻微骨髓抑制及肝毒性的剂量下可有效延长犬类移植肾的存活。应用于临床后多作为硫唑嘌呤的替代物。联合应用CsA和MZR可以协同增强免疫抑制作用，而且肝功能障碍、骨髓抑制及血糖异常等毒副反应会比使用硫唑嘌呤时有明显减轻［1~3］。
由于MZR在近年来刚刚引进我国，因此临床上应用的患者不是很多。本研究中虽然病例数量有限，但通过临床资料的，我们还是能够分析出肾移植患者应用MZR后的一些基本特点。
首先，MZR的免疫抑制作用是肯定的。无论是肾移植术后直接服用MZR， 还是自MMF切换至MZR，移植肾功能均能够保持稳定。虽然在直接服用MZR的5名患者中有2例出现了排斥反应，但经过抗排斥均得到了逆转，说明并无难治性急性排斥反应的发生，经过平均10个月以上的随访证实患者一直病情稳定，肾功能良好。对于切换MZR的患者，本组中更是无一例出现急性排斥反应，说明MZR的免疫抑制作用充分。
其次，应用MZR临床副反应程度较轻。本组患者除1例外均未发生严重不良反应，且通过降低MZR剂量及对症处理后预后良好。与硫唑嘌呤相比，MZR的副反应发生率明显要低，且程度轻，易处理，往往不需要停药［4］。与MMF相比，MZR最明显的毒副作用是尿酸明显升高。MZR通过抑制IMPDH的活性，导致鸟嘌呤和黄嘌呤核苷增加，进而使黄嘌呤增加，最后使尿酸增加［5］。本组共有4例患者（25.0%）出现血尿酸升高，但当我们把MZR的每日总量减少50 mg后，2例患者的尿酸值即逐渐恢复了正常。另外2例，通过应用别嘌呤醇、秋水仙素等降尿酸药物后，反应良好，患者服用MZR以100 mg/d~150 mg/d作为维持剂量，血尿酸值可保持稳定。值得注意的是，本组患者中均未发生如腹痛、腹泻、恶心、呕吐等消化道不良反应。这一点提示我们，在处理由于服用MMF而导致严重消化道症状时，MZR不失为一种很好的选择。
第三，对肾移植术后感染的影响。研究表明，MZR在试管内有抑制病毒的作用，这或许与它结构上同某些抗病毒药物相似有关［6］。本组患者服用MZR后病毒感染发生率为18.8%，全部为CMV感染。从发生率上看与其他免疫抑制剂无明显差别，但是没有严重的病毒感染和细菌感染的发生。此结论可能与本组病例数相对较少有关，因此在将来的临床工作中，我们还要加强这方面的研究和随访。
总之，MZR是一种安全有效的免疫抑制剂。在具体的临床工作中，我们可以根据患者的具体情况，在监测各种可能出现的副反应的基础上使用并逐渐积累临床经验。
【】
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［5］钱叶勇，石炳毅，敖建华，等.咪唑立宾在肾移植术后的应用［J］.中华器官移植杂志，2006，27：723?724.
［6］Shiraki K, Ishibashi M, Okuno T, et al. Effects of cyclosporine, azathioprine, mizoribine, and prednisolone on replication of human cytomegalovirus［J］. Transplant Proc,1990,22:1682?1685.
