米非司酮配伍三苯氧胺抗早孕的临床观察
【摘要】 目的:观察米非司酮配伍三苯氧胺抗早孕的临床效果，并与单独应用米非司酮作临床随机对比观察，评价其可行性，为临床提供一种新的抗早孕方法。方法:研究对象为93例妊娠≤49天的妇女，按就诊次序将研究对象分为两组:研究组45例，给予米非司酮150mg配伍三苯氧胺120mg及米索前列醇600μg;对照组48例，给予米非司酮150mg配伍米索前列醇600μg。要求所有观察对象于孕囊排出后第7、15天及第一次转经后来院复诊，观察药物流产效果、阴道出血时间、月经恢复情况及药物不良反应。结果: 研究组45例，完全流产41例（91.11%），不全流产3例（6.67%），失败1例（2.22%）;对照组完全流产、不全流产、失败者分别为43例（89.58%）、4例（8.33%）和1例（2.08%）。两组比较无显著差异， P >0.05。研究组药流后出血时间5～17天，平均出血时间8.70±2.16天;对照组药流后出血时间7～21天，平均为12.63±2.00天。研究组流产后出血时间少于对照组，经方差分析，有统计学意义（ P <0.01）。两组流产后转经时间、月经持续时间、经量均无差异。研究组配伍三苯氧胺后并未增加不良反应。结论:米非司酮配伍三苯氧胺能有效终止早孕，且药物不良反应小，价格便宜，流产后出血时间短，完全流产率与米非司酮接近，可作为一种抗早孕方法使用。
【关键词】 药物流产; 三苯氧胺; 米非司酮
1资料与方法
1.1研究对象的选择2005年6月至2005年12月，就诊妇产科门诊确诊为早孕、要求终止妊娠的妇女93例，均符合以下条件:①年龄20～38岁;②停经≤49天，B超提示胎囊直径≤2.5cm;③平时月经规则，经量正常;④半年内未服用激素类药物及抗前列腺素药物;⑤无药物流产禁忌症;⑥无生殖系统炎症及肿瘤。符合以上条件者纳入本试验。
1.2药物三苯氧胺，又称枸椽酸他莫昔芬（Tamoxifen citrate），10mg/片，上海华联制药有限公司生产;米非司酮（Mifepris-tone）， 25mg/片，浙江仙琚制药股份有限公司生产;米索前列醇（Misoprostol，cybotec），简称米索，200ug/片，北京紫竹药业有限公司生产。
1.3分组及用药方案自2005年6月～2005年12月，按就诊次序，将研究对象随机分为研究组及对照组。研究组:45例，第1日晚服米非司酮50mg，同时服三苯氧胺40mg;第2日早晚服米非司酮各25mg，同时服三苯氧胺各20mg。第3日同第2日。第4日晨一次顿服米索前列醇600μg。对照组:48例，服用米非司酮150mg及米索前列醇600μg，方法同上。
1.4临床研究方法 本试验采用随机双盲平行对照试验。由不直接进行试验的医师用随机表产生随机号，对药物进行包装。试验过程中先由试验医师筛选符合纳入标准的早孕妇女，初筛合格后签署专门设计的药流知情同意书，告知患者用药方案及随访要求，患者无异议由试验医师随机发给试验药物。试验完成后第一次解盲，分出A组和B组，完成统计分析及报告后2次解盲，分出研究组和对照组。每例研究对象经筛选合格后，发3天药量带回家服用，嘱每次用药前后保证空腹2h。于服药第4天来空腹口服米索前列醇600ug，两组均留院观察6～8小时，记录胎囊排出时间、排出组织、出血情况与药物不良反应。若6～8小时内未排出，则嘱病人回家后注意观察，若有组织排出，送回医院鉴定，并记录排出时间。若在24h内未排出孕囊，证实为药流失败者改手术终止妊娠。要求所有观察对象于孕囊排出后第7、15天及第一次转经后来院复诊，复诊时详细记录患者用药后症状，药流后阴道出血时间、出血量及月经恢复情况，并对临床效果作出评价。孕囊排出后出血超过20天者作B超及尿HCG测定，确定宫内有无组织残留。
1.5观察指标
1.5.1可比性指标观察 包括研究对象的年龄、孕次、停经天数、孕囊平均内径（AID=（纵径+横径+前后径）/3）等。
1.5.2流产率 流产效果判断标准:①完全流产:用药后可见完整孕囊排出或虽然未见孕囊排出，但B超证实宫腔内孕囊消失，尿HCG转阴，出血停止未经手术干预且自然转经者。②不全流产: 用药后孕囊排出，但随访过程中因出血期过长或出血多，B超检查宫内见组织残留，而需行刮宫术者。③失败: 口服米索前列醇后观察24h，孕囊未排出，B超证实宫腔内有孕囊、胚胎继续发育或停育，最终以手术终止妊娠者。分别记录完全流产、不全流产及失败人数。
1.5.3药物不良反应 所有受试者均随访药物不良反应情况，包括皮疹、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。
1.5.4孕囊排出时间 记录受试者服用米索前列醇后孕囊排出时间。
1.5.5药流后阴道出血时间 随访受试者记录药流后出血时间，统计出血天数。
1.5.6月经恢复情况 随访受试者记录药流后转经时间、经期、经量。
1.6统计方法根据资料性质，分别采用 t检验、χ2检验分析处理数据。采用SPSS及STATISTICA统计软件包进行统计学分析。
2结果
2.1两组研究对象的一般临床特征本试验共有93例完成试验。两组患者的年龄、孕次、停经天数、孕囊平均内径（AID）情况见表1，经 t检验，显示两组间各指标P 均大于0.05，差异无统计学意义，说明两组具有可比性。
表1 两组一般情况比较（略）
2.2流产率研究组45例，完全流产41例，完全流产率为91.11%;对照组48例，完全流产43例，完全流产率为89.58%。两组完全流产率经 χ2 检验无统计学差异（P >0.05），见表2。
表2 两组流产率比较（略）
2.3药物不良反应比较服用米非司酮和三苯氧胺后部分病例出现恶心呕吐，加用米索前列醇后少量患者出现皮疹及腹泻，均可耐受，无1例因不良反应就诊，具体不良反应见表3。
表3 两组不良反应比较（略）
2.4孕囊排出时间比较研究组完全流产的41例中，40例在服用米索前列醇后6h内排出孕囊;对照组完全流产的43例中，40例在6小时内排出孕囊时间（h）分别为3.01±1.86、3.63±2.22，经 t检验P 值>0.05，差异无显著性。但胎囊排出同时，研究组有36例（87.80%）伴大片蜕膜组织，而对照组则未见明显片状蜕膜排出。
2.5流产后出血时间分析研究组40例完成流产后出血的随访，随访率97.56%;对照组41例完成随访，随访率95.35%。研究组药流后出血时间5～17天，平均出血时间8.70±2.16天;对照组药流后出血时间7～21天，平均为12.63±2.00天。研究组流产后出血时间短于对照组，经 t检验，有统计学意义（P <0.01）。
2.6月经恢复情况本研究81例随访至药流后第一次月经来潮.两组的转经时间、经期行成组 t检验无差异，经量行χ2检验无差异，见 表4。
表4 药流后第一次月经情况（略）
3讨论
3.1米非司酮配伍三苯氧胺、米索前列醇抗早孕给药剂量的选择雌、孕激素是维持妊娠的重要条件。米非司酮［1］是在受体水平拮抗孕酮的药物，通过与PR结合而起到阻断孕酮的作用，引起子宫肌肉兴奋性增加，宫颈软化扩张而达到抗早孕的目的。米索前列醇具有前列腺素E1 的作用，使宫颈纤维的胶原降解，改善宫颈条件，同时可引起子宫平滑肌收缩，两者互相协同，促使胎物排出。三苯氧胺是一种人工合成的非甾体雌激素受体的拮抗剂，在受体水平与雌激素竞争，使雌激素的作用减弱或消失，而阻止妊娠。1998年Daniel［2］采用三苯氧胺与米索前列醇合用抗早孕，完全流产率达92%，平均出血8.1d。Wiebe［3］用三苯氧胺与米索前列醇合用抗早孕，完全流产率为83%～86%，出血平均时间为10d。王树松［4］等通过米非司酮配伍三苯氧胺对大鼠抗早孕作用的研究提示米非司酮不影响TMX雌激素和抗雌激素活性，TMX和小剂量米非司酮合用抗早孕有协同作用。王克芳［5］等报告米非司酮与三苯氧胺合用可显著影响离体培养的绒毛、蜕膜组织的分泌功能。本研究选择三苯氧胺120mg分次用药配伍米非司酮150mg、米索前列醇600ug终止早孕，对于流产率的统计，对照组流产率和国内统计资料一致。我们发现加用三苯氧胺后，对米非司酮药流的流产率影响不大，对两组不良反应、孕囊排出时间比较发现两组无差异，说明三苯氧胺并不增加米非司酮药流的不良反应，在本研究中也无明显提高或降低米非司酮药流完全流产率的作用。这和国内的相关报道较一致［6］。
3.2米非司酮配伍三苯氧胺抗早孕效果分析报道［7，8］药流后出血时间长的原因多为绒毛或蜕膜组织残留、宫内感染与子宫收缩不良。张金玉［9］测定药流后不同时间妇女血中雌激素水平，发现药流后出血多、时间长与子宫蜕膜剥脱慢和雌激素不足，子宫内膜修复慢有关。许多动物的研究都表明:三苯氧胺具有避孕、抗着床和抗早孕作用。三苯氧胺可使小鼠子宫蜕膜变性，血供减少，与蜕膜合成相关的蛋白DAP产生减少，三苯氧胺对蜕膜的直接损伤作用导致流产［10］。三苯氧胺在临床上广泛地用于抗肿瘤的，这一效应与其促细胞凋亡的作用密切相关。三苯氧胺可以通过雌激素受体（ER）介导途径和非ER介导途径诱导肿瘤细胞凋亡［11，12］。临床观察胎囊排出时伴有大片蜕膜组织，而米非司酮很少见，推测三苯氧胺主要作用于蜕膜引起蜕膜变性脱落导致流产。王克芳［5］等报告米非司酮与三苯氧胺合用对蜕膜细胞的损伤有协同作用。三苯氧胺与雌激素竞争受体，通过拮抗雌激素进而拮抗孕激素分泌，导致E、P水平下降，引发流产;直接作用于人绒毛和蜕膜细胞，使蜕膜细胞和合体滋养细胞退行性变［13］。同时我们发现研究组有36例（36/41）胎囊排出同时伴有大片蜕膜组织，表明该药对蜕膜的选择作用更强而使其迅速剥脱，使流产后出血时间缩短。本研究发现米非司酮配伍三苯氧胺终止早孕后阴道出血时间较单独应用米非司酮明显缩短。三苯氧胺的作用具有种属特异性，对同一种动物或病人的靶器官兼有雌激素和/或抗雌激素样双重作用。利用三苯氧胺对子宫内膜的雌激素样作用可能有利于内膜的修复，本研究临床试验结果证实米非司酮配伍三苯氧胺能协同抗早孕，缩短药流后阴道出血时间。
3.3米非司酮配伍三苯氧胺、米索前列醇终止早孕的临床可行性评价米非司酮配伍三苯氧胺、米索前列醇终止早孕对米非司酮药流的流产率影响不大，对两组不良反应、孕囊排出时间、 月经恢复情况比较发现两组无差异，说明在本研究中三苯氧胺并不增加米非司酮药流的不良反应，月经恢复情况也无明显差异。研究组药流后阴道出血时间与对照组相比明显缩短，此为该方法的优点。但是加服三苯氧胺在一定程度上影响了其可接受性。总体来看，三苯氧胺性质稳定，副作用小，价格便宜，有一定的前景。
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