心脏起搏器植入患者华法林抗凝治疗的实验室监测
【摘要】 目的：研究应用华发林抗凝对植入心脏起搏器患者血栓形成的预防作用。方法：通过对15例植入心脏起搏器患者与对照组服用华发林后PT、INR值进行监测，讨论华发林抗凝对植入心脏起搏器患者防止血栓形成的有效性与安全性。结果：植入心脏起搏器后PT和INR检测值明显高于对照组，但72h内PT、INR值变化不大。在观察期间除1例患者未服从医嘱、及时检测PT、INR值出现出血并发症外没有血栓形成或出血现象。结论：植入心脏起搏器患者服用华发林抗凝治疗期间必须检测PT、INR值，有效时间为72h以后。
【关键词】 华法林 抗凝治疗 实验室监测
随着心脏起搏工程技术和临床心脏电生的迅速，心脏起搏日益完美，但起搏器应用可引起血栓形成及其他并发症等，威胁着患者的生命和健康。华法林能有效地防止心脏起搏器使用患者的血栓形成，而华法林应用过量则有一定的危险性［1］。本研究跟踪观察了15例服用华法林的心脏起搏器植入患者的凝血酶原时间（Prothrombin time,PT）和国际标准化比值（International normalized ratio,INR）,旨在为临床安全使用这类药物提供依据。
1 资料和方法
1.1 研究对象
动态观察自2003年 5月以来在我院心内科或胸外科植入心脏器搏器15例患者，其中男9例，女6例，年龄在55～75 岁之间。患者肝肾功能正常，其中心肌病患者3例，冠心病患者8例，高心病患者4例。上述对象植入心脏起搏器后，长期服用Glaxo公司生产的口服华法林片。正常对照组来自本院体检健康者，共30例，其中男18例，女12例，年龄55～75岁, 动态观察未服用任何抗凝剂。所有对象均记录一般临床资料，如性别、年龄、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、体重指数（BMI）、甘油三酯（TC）、胆固醇（TG）等。
1.2 标本收集和处理
采集静脉血1.8ml，用0.129mol/L枸橼酸钠抗凝，采集标本后3000rpm离心15min，取上层血浆400μl于4℃备用，2h内检测完毕。
1.3 仪器与试剂
监测PT和INR所用仪器为德国BE公司生产的Compact?X全自动血凝仪；PT试剂为美国Biopool international 公司产品，批号为 L06530。
1.4 统计学处理
监测数据用均值±标准差（±s）表示。华法林抗凝治疗组与对照组间的比较采用Dunnet?t检验，以P<0.05为差异有显著性。上述统计在SPSS 10.1统计软件上完成。
2 结果
2.1 研究对象的一般临床资料
为使治疗组和对照组具有可比性，本研究对研究对象的性别、年龄、SBP、DBP、BMI、TC、TG等一般临床资料进行比较，结果表明，除高心病组的SBP、DBP和冠心病组的TC显著高于对照组（P<0.01或P<0.05）外，其他各组各项指标与对照组相比差异均无显著性（P>0.05），见表1。表1 研究对象的一般临床资料
（略）注：* P<0.05, ** P<0.01。
2.2 心脏起搏器植入后华法林的服用剂量及PT和INR值
患者植入心脏起搏器出院后，跟踪观察患者服用华法林的剂量及PT和INR值，结果发现，患者的PT和INR值均显著高于对照组（P均<0.01），见表2。表2 心脏起搏器植入后华法林的服用
剂量及PT和INR值(略)注：与对照组相比，*P<0.01。
2.3 患者口服华法林后并发症的观察
患者出院口服华法林后随时跟踪观察其并发症的发生，结果发现，在跟踪观察的期间内，除1例患者不听医嘱未随时监测PT和INR值而导致出血并发症（该患者PT达62.5s，而INR达6.71）的发生外，其他患者均无出血及栓塞等抗凝并发症的发生。
3 讨论
人工心脏起搏技术自1952年由Zoll氏首先应用于临床以来，迅速，已成为诊断和危重心血管疾病的重要手段。迄今为止，全世界约有200多万患者依靠心脏起搏器维持生命。心脏起搏器在安置过程中以及在安置期间，可损伤血管内皮，激活外源性凝血途径，引起静脉血栓栓塞，是这类患者致死或致残的重要原因。如何预防心脏起搏器置入患者静脉血栓栓塞的发生，关系到患者的生命安全和生存质量，是临床工作者必须考虑的一个重要问题。
凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ活化时，需要还原型维生素K作催化剂，使其分子的N端谷氨酸残基→?羧基化。华法林是一种合成的双香豆素类中效抗凝剂，可抑制维生素K环氧化物还原酶的活性，干扰维生素K的循环转化，抑制凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ的活化［2］。服用华法林后，肝脏仅能合成Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ4种凝血因子的前体蛋白而不能活化，但体内原有凝血因子代谢需要一定的时间，只有这4种凝血因子耗竭后华法林才起作用，因而服药后至少需8～12h作用才开始［3］。反之，这些凝血因子一旦耗竭，要恢复其原有的活性也需要一定时间，所以华法林的作用时间比较持久，一次给药一般可维持3～4天。此外，华法林的作用会由于饮食中维生素K或脂肪的减少，或者由于患有破坏维生素K吸收的疾病而增强。多项一级和二级预防试验结果表明，华法林能将血栓栓塞的危险降低61%，这些临床研究中采用的目标INR范围在2.5～4.0之间，出血的发生率报道不一［3，4］。
在心脏起搏器置入后长期口服华法林抗凝治疗的过程中，PT和INR值是最基本、应用最广泛的监测方法。本次研究的第1天、第4天，PT和INR值变化不大，但当此时再增加华法林的剂量时，PT和INR水平显著增高，这是因为在抗凝治疗的早期，PT和INR反映的实际上是血浆中VII因子的活性变化情况（因为在4种维生素K依赖因子中，VII因子的半衰期最短，仅为6h）,并不能完全代表华法林在体内的全部抗凝效应［3］。因此，在华法林抗凝治疗的早期，PT和INR变化不大，但如果据此一味增加华法林的服用剂量，则可引发抗凝出血的危险。在抗凝治疗的72h后，PT和INR才真正反映华法林的全部抗凝作用。
在本次研究的第13、16天，当恢复华法林的原有服用剂量时，PT和INR值仍在缓慢升高，这是因为华法林的作用时间比较持久，前次高水平PT和INR的影响还没有完全消除，当服用剂量减半时，这种影响才消除。根据PT和INR的监测结果，适当调节华法林的服用剂量时，PT和INR值逐渐趋于稳定。当PT值稳定在26.0s左右，INR在2.50左右时，华法林的剂量为2.50mg左右。
对患者并发症的观察表明，心脏起搏器植入患者在服用华法林期间，必须严格遵守医嘱，动态监测PT和INR值，并根据PT和INR值适当调节华法林的服用剂量，否则会增加出血和血栓栓塞等并发症发生的危险。
尽管本研究例数较少，但其结果提示，心脏起搏器植入患者选择华法林作长期抗凝治疗和预防时，其维持剂量为2.50mg左右，PT和INR值可保持在26.0s和2.50左右，此时治疗安全有效。此外，必须动态监测PT和INR值，避免出血和血栓栓塞等并发症的发生，但在开始华法林抗凝治疗的72h内，不宜根据PT和INR值盲目增加剂量。
【】
1 Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest,2001,119(1 Suppl),108S～121S.
2 Smith P, Arnesen H, Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med,1990,323(3):147～152.
3 Hirsh J, Kalen J, Anderson DR, et al. Oral anticoagulants mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest, 2001,119(1 Suppl):8S～21S.
4 Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. Long?term, low?intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Eng J Med, 2003,348:1425～1434.
