盐酸加替沙星片剂与乳酸左氧氟沙星片剂随机双盲对照治疗急性细菌性感染临床研究

            作者：赵彩芸 李家泰 郑波 薛峰

【摘要】  　　 目的 评价国产盐酸加替沙星片剂急性细菌性呼吸道感染与泌尿道感染的有效性和安全性。 方法 采用区组随机化、双盲、平行对照临床试验设计，试验药盐酸加替沙星与对照药乳酸左氧氟沙星片剂用法均为每次200mg，一日2次，疗程均为7～14d。 结果 本试验共入选74例，因各种原因淘汰12例，最终列入疗效评价的病例数为62例，盐酸加替沙星组32例，乳酸左氧氟沙星组30例。治疗结束后盐酸加替沙星与乳酸左氧氟沙星痊愈率分别为75.0%与73.3%，有效率分别为93.8%与90.0%，细菌清除率分别为86.7%与88.5%;在试验期间，盐酸加替沙星组有1例发生皮疹，乳酸左氧氟沙星组有2例发生不良反应（1例转氨酶升高，1例恶心、食欲差）;上述结果经统计学检验无显著性差异。 结论 盐酸加替沙星与乳酸左氧氟沙星片剂治疗临床常见细菌性呼吸道、泌尿道感染均有效、安全。

【关键词】  盐酸加替沙星片

　　盐酸加替沙星是一种氟喹诺酮类广谱抗菌药物，对革兰阴性菌包括流感嗜血菌、克雷伯菌属、变形菌属、不动杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等具有较好的抗菌活性;对部分革兰阳性球菌包括溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌等也具有较好的抗菌活性［1，2］ 。口服

    给药后约1～2h达到峰浓度，消除半衰期为7～8h，主要以原形药从肾脏排除，在深部组织中有较高的浓度，对于临床常见的感染包括呼吸道感染以及泌尿道感染能达到较好的治疗作用  ［3，4］ 。

    本项试验以乳酸左氧氟沙星为对照药，通过随机、双盲、对照临床试验的方法评价盐酸加替沙星治疗急性细菌性感染的有效性和安全性。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究设计

    采用区组随机化、双盲、平行对照临床试验设计的方法，试验药盐酸加替沙星与乳酸左氧氟沙星片剂治疗急性细菌性呼吸道与泌尿道感染。

　1.2 病例选择

    获得书面知情同意书的住院患者及依从性较好的门诊患者;年龄18～65岁，性别不限，具有明显的感染症状、体征和化验异常;确诊为急性细菌性感染轻中度患者;本次感染未用过其它抗菌药物治疗，或虽用过抗菌药物治疗，临床确证无效者，对试验药和对照药敏感菌所致的感染。

　1.3 给药方法

    试验药盐酸加替沙星由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供，每片100mg，批号2000306，用法:每次200mg，一日2次。对照药乳酸左氧氟沙星由浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产并提供，每片100mg，批号2000405，用法:每次200mg，一日2次。疗程均为7～14d。

    1.4 观察指标

    （1）临床观察 在整个试验过程中观察症状和体征的变化，每天详细记录最高体温。

    （2）实验室检查 血常规和尿常规治疗前、治疗d4、治疗结束后d1和停药后d7后各检查1次。血生化检查包括ALT、AST、ALP、UREA、Cr、TP、ALB、Glu、血钾、钠、氯于治疗前、治疗结束后d1和停药后d7各检查1次。X线检查于治疗前和治疗结束后d1、停药后d7后各检查1次。

    （3）细菌学检查 于治疗前、治疗d4、治疗结束后d1及停药后d7后各做一次细菌培养。对临床分离的致病菌进行加替沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、环丙沙星、氧氟沙星等纸片法药敏试验。全部临床分离致病菌株做MIC测定。

    （4）不良反应观察 对于一般不良事件，试验过程中密切观察与治疗药物相关的各种反应，发生时间、表现、程度、处理过程及转归，并作详细记录。

　1.5 临床疗效判定标准

    临床疗效评价按痊愈、显效、进步、无效四级评定，痊愈和显效合计为有效，并据此有效率。

　1.6 细菌学评价标准

    按清除、部分清除、未清除、替换、再感染五级评 定。试验结束计算细菌培养阳性率，细菌清除率及不同 细菌感染临床疗效，细菌敏感率。

　1.7 安全性评价标准

    试验结束后对临床不良反应与化验异常按与药物有关、很可能与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关、与药物无关五级评定，前三者计为不良反应，统计不良反应发生率。

    1.8 资料处理与统计分析

    本试验中所有资料的统计分析由浙江省医学院临床药理研究室完成，统计软件SAS8.1版。所有临床病例数据经审核后盲态输入电脑，经两次揭盲。按治疗组列出人口学参数年龄、性别、身高、体重，病史、症状和体征的基线数据，经比较证实有可比性后，对两组有效性评价（包括临床疗效）用Ridit分析进行比较。细菌学疗效和细菌敏感性进行统计比较，组间清除率比较采用χ  2 检验，必要时采用Fisher精确概率法。安全性评价包括治疗对象经历的不良事件和实验室检查指标异常。

　2 结果

    2.1 一般资料分析

    本试验中心共入选74例患者，其中盐酸加替沙星组38例，乳酸左氧氟沙星组36例，74例入选者中淘汰12例（细菌耐药淘汰11例，临床疗效无法评价淘汰1例），列入临床疗效评价病例数为62例，其中盐酸加替沙星组32例，乳酸左氧氟沙星组30例。盐酸加替沙星组有男性12例，女性20例，平均年龄（44.4±14.4）岁，平均体重（63.8±12.6）kg，平均身高（164.9±7.4）cm;乳酸左氧氟沙星组有男性9例，女性21例，平均年龄（39.3±13.0）岁，平均体重（62.6±9.2）kg，平均身高（165.5±6.9）cm。上述参数两组比较无显著性差异（P>0.05），结果表明两组患者的各项参数有良好可比性。

    2.2 临床疗效分析

    两种药物对不同疾病的临床疗效列于表1。盐酸加替沙星组痊愈24例，显效6例，痊愈率75%，有效率93.8%;乳酸左氧氟沙星组痊愈22例，显效5例，痊愈率73.3%，有效率90%。经Ridit检验，两组临床有效率无显著性差异（Ridit值0.5104，95%可信区间0.4311，0.5987，P>0.05），Fisher精确检验，P=0.9494。

    2.3 细菌学疗效

    表2列出了两种药物的细菌学疗效。盐酸加替沙星的细菌清除率为86.7%，乳酸左氧氟沙星组为88.5%;经Fisher精确检验，两者无显著性差异（P=0.9144）。     表1

　2.4 致病菌感染临床疗效

    表3列出了两组分离出不同致病菌所致感染的临床疗效。盐酸加替沙星组检出菌株的30例患者中，痊愈者22例，显效6例，痊愈率和有效率分别为73.3%和93.3%;乳酸左氧氟沙星组检出菌株者25例，痊愈18例，显效4例，痊愈率和有效率分别为72.0%和88.0%。经Ridit检验，两组检出致病菌对象的临床疗效无显著差异（Ridit值0.4893;95%c.i.:0.4062，0.5725;Fisher检验P=0.5401）。

    2.5 临床分离致病菌体外抗菌作用结果

    临床分离致病菌体外抗菌活性最小抑菌浓度（MIC）测定结果见表4。

　2.5 安全性分析

    盐酸加替沙星组入选的38例患者中有1例（2.6%）发生皮疹;乳酸左氧氟沙星组入选的36例患者有2例（5.6%）发生不良反应（1例转氨酶升高，1例恶心、食欲差），这些不良反应均于停药后好转。试验过程中未发生严重不良事件。

    3 讨论

    加替沙星是第四代喹诺酮类广谱抗菌药物，由于  化学结构的改进，其抗菌活性增强，尤其是增加了抗革兰阳性菌的作用，使药物排泄半衰期延长，降低了临床毒副作用。试验动物的药动学研究表明，口服后加替沙星能迅速、完全地被胃肠道吸收，很好地分布于除脑以外的各深部组织，在肺、骨骼、肌肉等组织中的分布浓度较高，在1mg/L以上，超过常见细菌的最低抑菌浓度MIC  90［5，6］ 。由于其强的抗菌活性和良好组织渗透作用，对深部感染的细菌达到较好的杀灭作用，临床常见呼吸道感染以及泌尿道感染取得了较好的疗效。本项临床试验结果也证实了这一点。

    本组临床试验中观察到的不良反应主要为胃肠道反应、皮疹、转氨酶升高，试验期间未出现严重不良反应。国外报道加替沙星400mg治疗呼吸道感染5044例，不良反应发生率12.57%，说明加替沙星与左氧氟沙星治疗临床常见感染是安全的。

    但近年来不断出现关于服用加替沙星后发生严重低血糖和高血糖病例的报告。服用加替沙星后有关的血糖紊乱（包括低血糖和高血糖症状）通常发生在糖尿病患者中，但也有无糖尿病史的患者服用后出现血糖降低或特殊的血糖升高现象。除糖尿病外，服用加替沙   表3 致病菌感染临床疗效比较    星时可引起血糖异常的其它危险因素还包括老年、肾功能不全及与调节血糖药（尤其是降糖药）合并使用［7，8］ 。因此，在给存在这些危险因素的患者使用时，应密切监测血糖。

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