两性霉素B脂质体治疗白血病合并霉菌性肺炎6例

        作者：肖剑文，徐酉华，戴碧涛，宪莹，刘筱梅，苏庸春，于洁

【关键词】  两性霉素B脂质体;霉菌感染;白血病

　　［摘要］目的: 探讨白血病患儿霉菌性肺炎的临床特征及两性霉素B脂质体的临床疗效和不良反应。 方法: 回顾性分析我院2004～2006年确诊为白血病合并霉菌性肺炎6例的临床表现和诊疗过程。 结果: 6例白血病患儿病原菌培养均为霉菌，两性霉素B脂质体真菌感染疗效满意，主要不良反应是低钾血症。 结论: 霉菌是引起白血病患儿化疗后院内感染重要病原菌之一，肺炎常规治疗临床改善不明显时，要重视霉菌检查并及时改用两性霉素B治疗。

　　［关键词］ 两性霉素B脂质体;霉菌感染;白血病
    
　　Liposomal amphotericin B for the treatment of6fungal pneumonia children with leukemia
       
　［Abstract］ Objective:To investigate the clinical feathers of leukemia children with fungal pneumonia，assess the curative effects and adverse reaction of liposomal amphotericin B.Methods:To retrospective review the clinical feathers and anti-fungi therapy of6leukemia children with fungal pneumonia between2004and2006.Results:Pathogen of infection was fungi，liposomal amphotericin B was curative and the main adverse reaction was hypokaliemia.Conclusions:Fungi was one of the important pathogens of infection in hospital with leukemia children received chemical therapy，exam of fungi and chemical therapy of amphotericin B are important if routine therapy has no effect.
   
　　［Key words］Liposomal amphotericin B;Fungal infection;Leukemia
      
　　急性白血病（AL）患儿因接受大剂量化疗而导致骨髓抑制、粒细胞缺乏、免疫功能障碍，加上广谱抗生素及激素的应用等，极易并发深部霉菌感染（DFI），其中霉菌性肺炎占DFI首位［1］ 。报道目前白血病合并DFI的发生率为25%～50%，而其中致命性DFI可高达50%～90%［2］ ，可见DFI己成为AL患儿最常见的并发症和致死原因之一。普通两性霉素B作为抗霉菌药物虽然疗效较好，但不良反应大，患儿难以耐受。2004～2006年我们使用两性霉素B脂质体治疗6例AL合并霉菌性肺炎，现报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 临床资料
    
　　经骨髓检查均确诊为急性B淋巴细胞性白血病，符合血液病并霉菌感染诊断标准［3］ 的患儿6例，男女各3例，年龄1岁10月1例，6～13岁5例;其中ALL-L 1 1例，ALL-L 2 4例，ALL-L 3 1例。5例感染发生于VDLDex方案诱导缓解治疗第17～22d，1例发生于早期强化阶段。6例患儿均有发热（38.2～40.7℃）、咳嗽、气促、肺部 口 罗 音等肺炎临床表现。
     
　　1.2 辅助检查
    
　　6例患儿均无菌采集痰液进行培养，检出白色念珠菌4例（曾有鹅口疮病史），白色假丝酵母菌1例，曲霉菌1例，均对氟康唑和伊曲康唑耐药，对两性霉素B和5-FU敏感;胸部X片和CT见肺内结节和团块性病变伴胸膜反应，提示浸润和霉菌感染可能;发生感染前血常规WBC（0.4～1.6）×10 9 .L，Hb（61～77）g.L，PLT（8～22）×10 9 .L，骨髓检查提示抑制性骨髓像;患儿均有不同程度低蛋白血症［Alb（21.2～28.5）g.L］。

　　1.3 治疗方法
    
　　确诊为霉菌性肺炎后采用两性霉素B脂质体（锋克松，上海新先锋药业有限公司）治疗，起始剂量0.1mg.（kg・d）用注射用水稀释溶解并振荡摇匀后加入5%葡萄糖注射液500mL内静脉滴注，滴速≤30滴.min;第二日剂量0.25mg.（kg・d），以后剂量逐日递增至1～3mg.（kg・d），总剂量1～4g，疗程1～4月。同时给予白蛋白、输血、IVIG等支持治疗。

    
　　2 结果
    
　　6例患儿后5～7d肺炎临床症状均改善，体温下降，1例7d后因消化道出血窒息死亡，其余5例治疗1～4月后复查胸片和CT肺部病变恢复正常，复查血常规和骨髓大致正常。治疗过程中主要不良反应为低钾血症（K + 1.34～2.27mmol.L，Na + 118～127mmol.L）和胃肠道反应，但均未停药，未见其它明显不良反应及肝肾功能损害。
    
　　3 讨论
    
　　近年来，白血病合并霉菌感染发病率不断提高，这与医学新疗法（干细胞移植、多种免疫抑制剂及新的化疗药物）的应用以及真菌检测技术的进步有关。AL合并DFI中霉菌性肺炎的发生率最高。由于深部真菌感染的早期诊断比较困难，同时又缺乏安全有效的治疗药物，所以常造成很高的病死率。一般经验性用药为氟康唑和酮康唑，但是从［2］ 和本文的病例来看，白色念珠菌感染逐渐增加，且对以上药物不敏感，故建议如果临床改善不明显时要重视病原学检查并及时改用两性霉素B治疗［3］ 。
   
　　两性霉素B是一种多烯类广谱抗真菌药，主要用于治疗深部真菌感染，但该药在治疗剂量时可能产生急性红细胞溶血、肾小管毒性等比较严重的不良反应，限制了它在临床上的应用。研究表明，脂质体作为药物载体可以显著降低两性霉素B的毒性［4］ 。两性霉素B脂质体是利用磷脂双分子层膜形成的囊泡包裹药物分子而制成的具有靶向给药功能的新型药物制剂，较普通制剂具有更好的耐受性，一方面它可以较多地分布在肝、脾、肺，而在其它脏器尤其在肾组织内的浓度较低，另一方面，脂质体中的胆固醇成分可降低药物与人体细胞中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，对肾脏等的副作用相对较小［5］ 。两性霉素B脂质体目前在成人已得到广泛使用，而儿童应用的资料较少。我们治疗的6例患儿年龄最小1岁10月，使用时间最长达到4月，除1例因消化道出血死亡外，其他5例均恢复较好。治疗中出现的不良反应主要是胃肠道反应和低钾血症，胃肠道反应均较轻微且出现于使用早期，而低钾血症比较明显但补钾后未影响治疗，停药后逐渐恢复正常。治疗中未见其它明显不良反应。
   
　　在抗霉菌治疗的同时是否可以同时化疗还有一定争议。但我们报道的病例均在霉菌感染症状好转后继续抗霉菌治疗同时进行化疗，未出现明显不良反应。

　　文献:
    
　　［1］Denning DW，Marinus A，Cohen J，et al.An EORTC multicentre prospective survey of invasive aspergillosis in haematological patients:diagnosis and therapeutic outcome［J］.J Infect，1998，37（2）:173-180.
   
　　［2］Oliveria JS，Kerbauy FR，Colombo AL，et al.Fungal infections in marrow transplant recipients under antifungal prophylaxis with fluconazole［J］.Braz J Med Biol Res，2002，35（7）:789-798.

　　［3］中华内科杂志编辑委员会.血液病.恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准和治疗原则［J］.中华内科杂志，2005，7（44）:554-556.
   
　　［4］马慕良.两性霉素B脂质体和脂质体复合物的临床应用［J］.国外医药抗生素分册，1996，17（4）:286.
   
　　［5］ Cagnoni PJ.Liposomal amphotericin B versus conventional amphotericin B in the empirical treatment of persistently febrile neutropenic patients ［J］.J Antimicrob Chemother，2002，49（Suppl S1）:81-86.