玻璃体腔内注射曲安奈德治疗弥漫性糖尿病黄斑水肿的临床疗效研究
【摘要】 目的：研究玻璃体腔内单次注射曲安奈德（TA）非增殖性弥漫性糖尿病黄斑水肿(DME)的疗效及安全性。方法：玻璃体腔内单次注射TA 4mg/0.1mL治疗非增殖性弥漫性DME25眼，观察治疗前后视力、黄斑区视网膜神经感觉层厚度、眼压的变化以及并发症的发生情况。结果：治疗后1mo与治疗前相比，视力提高显著 （P =0.0004）；治疗后3mo与治疗后1mo比较，视力显著提高（P =0.0006）；治疗后6mo与治疗前相比，视力无显著性差异（P =0.0935）。治疗后1mo黄斑区周围1.00mm范围内视网膜神经感觉层厚度与治疗前相比，显著降低（P =0.0000）；治疗后3mo与治疗后1mo相比，显著降低（P =0.0303）；治疗后6mo后与治疗后3mo相比，显著升高(P =0.0000),但与治疗后1mo相比,仍显著降低(P = 0.0000)。治疗后10,40min眼压与治疗前相比显著升高(P = 0.0000)；而治疗后1d与治疗前相比无显著性差异（P = 0.1766）。 结论：玻璃体腔内单次注射TA 4mg/0.1mL治疗非增殖性弥漫性DME，短期疗效确实，可以明显减轻水肿、改善患者视功能，安全性较高。
【关键词】 曲安奈德 糖尿病视网膜病变 黄斑水肿
Clinical therapeutic effects of intracavity injection of triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema
Abstract AIM: To observe clinical therapeutic effects and safety of single intracavity injection of triamcinolone acetonide(TA) for nonproliferative diffuse diabetic macular edema(DME). METHODS: Twenty-five eyes with nonproliferative diffuse DME received single injection of 4mg/0.1mL TA into vitreous. Mean best-corrected visual acuity, thickness of the neurosensory retina, intraocular pressure (IOP) and adverse reaction were observed and analyzed. RESULTS: Mean best-corrected visual acuity (BCVA) at one month follow-up was significantly better than that at baseline (P =0.0004). After three months follow-up, BCVA improved significantly compared to that after one month follow-up (P=0.0006). The six months follow-up BCVA had no significantly difference with the baseline (P =0.0935). The thickness of neurosensory retina at 1.00mm from the macular fovea at one month after injection had an significantly decline compared to baseline (P =0.0000), and it at three months follow-up time points was significantly fewer compared to that at one month follow-up time points (P =0.303). However, at six months follow-up the thickness of neurosensory retina increased again, but it was still fewer than the baseline (P =0.0000). Mean IOP at ten minutes and forty minutes follow-up were significantly higher (P =0.0000) than the baseline, while it decreased to the normal level one day later. CONCLUSION: Single intracavity injection of 4mg/0.1mL TA for nonproliferative diffuse DME is an effective and safe method.
· KEYWORDS: triamcinolone acetonide; diabetic retinopathy; macular edema
0引言
弥漫性糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）是导致糖尿病视网膜病变患者视力下降的重要原因之一，尤其在非增殖性糖尿病视网膜病变的患者中表现更为严重，目前常用的治疗方法包括激光、手术、口服药物等均存在一定的局限性。玻璃体腔内注射曲安耐德（triamcinolone acetonide，TA）是近年来出现的一种治疗各种原因导致的黄斑水肿的新方法，有临床研究显示它治疗DME的短期疗效较为确切，但其远期疗效及并发症等相关问题值得进一步观察。在本研究中我们采用单次玻璃体腔内注射TA 4mg/0.1mL治疗非增殖性弥漫性DME 25眼，观察了治疗前后的视力、黄斑区视网膜神经感觉层厚度和眼压的变化，以评价这一治疗方法有效性和安全性。
1对象和方法
1.1对象 糖尿病的患者21例，男10例，女11例，年龄45～74岁。经眼科裂隙灯配合前置镜及FFA检查，确诊为非增殖性弥漫性DME，并签署治疗同意书的共25眼，男10例12眼、女11例13眼；眼别：左14眼，右11眼；其中4例经黄斑格栅样激光光凝治疗失败，2例伴有玻璃体后界膜与黄斑区视网膜粘连、形成牵引。所有患眼均除外慢性泪囊炎等眼部慢性炎症、青光眼、明显白内障和玻璃体混浊等其它眼病。血糖水平控制在8mmol/L以下，血压140~130/85~90mmHg，尿蛋白定性（0～+），无明显氮质血症，肝功能正常，心电图无明显异常。
1.2方法 复方托品酰胺散大术眼瞳孔，患者平卧位，倍诺喜滴眼液（参天制药株式会社）表麻， 0.25g/L碘伏溶液结膜囊消毒1次、8万U庆大霉素+生理盐水20mL冲洗结膜囊。1mL注射器抽取0.1mL/4mg TA(昆明积大制药有限公司)，更换30号注射针头（上海米沙瓦医科有限公司），于术眼颞下方距角巩缘后3.5mm处垂直进针，缓慢推注TA至玻璃体腔内。观察指标:视力：标准国际视力表测量中心视力；黄斑区视网膜神经感觉层厚度：采用美国Zeiss—Humphrey公司生产的OCT—2000型测量，采用通过黄斑中心凹行交叉垂直（Crossing Line）2线扫描程序，利用机图像分析软件—视网膜地图（Retinal map）自动测量黄斑中心凹周围1.00,2.22,3.45mm的视网膜神经感觉层厚度。眼压：日本Canon Tonometer TX-10喷气式眼压计，连续测量3次取平均值。
统计学处理:治疗前以及治疗后随访数据采用SPSS10.0统计软件处理进行方差分析，P <0.05具有统计学意义。
2结果
2.1治疗前后视力变化 在治疗后观察的6mo中有96%的患者（24/25）视力有不同程度的提高（表1）。治疗后1mo与治疗前相比较视力提高显著（P =0.0004）；治疗后3mo与治疗前相比，患者视力提高显著（P =0.0000）,与治疗后1mo比较，视力提高显著（P =0.0006）,其中74%（17/23）的患者视力继续提高，13%（3/23）的患者视力无变化，9%（2/23）的患者出现视力下降；治疗后6mo与治疗前相比视力无显著性差异（P =0.0935），与治疗前比较，4%（1/22）的患者视力下降。在整个治疗过程中有1例患者视力始终没有提高。
2.2治疗前后黄斑区视网膜神经上皮厚度的变化 治疗后1mo黄斑区周围1.00mm范围内视网膜神经感觉层厚度与治疗前相比，显著降低（P =0.0000）；治疗后3mo与治疗后1mo相比，显著降低（P =0.0303）；治疗后6mo与治疗后3mo相比，显著升高（P =0.0000），但与治疗后1mo相比，仍显著降低（P =0.0000，表2）。
2.3治疗前后眼压的变化 治疗后10min有96%（24/25）的患者眼压>21 mmHg，其中眼压超过50mmHg者占32%（8/25）；40min后92%（23/25）的患者眼压>21 mmHg，眼压超过50mmHg者占12%（3/25）。统计分析表明，治疗后10min眼压显著升高（P =0.0000），随后逐渐下降，40min后眼压亦显著高于正常水平（P =0.0000）；但治疗后1d即与治疗前无显著性差异（P =0.1766）,到治疗后6mo眼压平均值始终维持在正常水平（表3）。在所有病例中，有1例患者眼压始终高于25mmHg，给予噻吗酰胺、派立明等抗青光眼药物治疗，效果不理想。6mo后眼压自行降至正常水平，随访过程中未见生理杯扩大和视野出现改变。另1例眼压升高者用药可维持正常，停药后升高，考虑为晶状体膨胀引起，6mo后行白内障超声乳化联合人工晶状体植入术后眼压恢复正常。治疗后出现低眼压1例，术后1d眼压4.9mmHg，加压包扎后连续3d监测眼压分别为4.8,5.8,8.5mmHg，术后1wk眼压恢复至13.5 mmHg。
3讨论
TA又称曲安缩松、去炎缩松-A等，是人工合成的长效糖皮质激素。上世纪80年代开始应用于抑制增殖性玻璃体视网膜病变、眼内新生血管的实验室研究[1]，近6,7a开始逐渐用于临床，主要由于各种原因引起黄斑水肿以及抑制眼内新生血管的发生[2-7]。Jonas等[8]认为对于弥漫性DME，玻璃体腔内注射TA可以减轻水肿、明显提高视力，疗效明显优于黄斑区格栅样光凝。
我们的研究发现，玻璃体腔内单次注射曲安耐德治疗弥漫性DME，在治疗后3mo内疗效显著，患者平均视力的变化总体呈上升趋势，黄斑区视网膜神经感觉层厚度呈下降趋势，治疗后3mo内疗效最为显著，视力逐渐提高，水肿减轻、黄斑区视网膜神经感觉层厚度逐渐降低。但疗效不能持久，在治疗后的3～6mo视力逐渐下降，视网膜神经感觉层厚度升高，水肿再次出现，到6mo时视力与治疗前无显著性差异，但视网膜神经感觉层厚度仍低于治疗前。我们推测玻璃体腔内注射TA治疗弥漫性DME的治疗机理可能仅仅是暂时促进视网膜层间液体的吸收、稳定血视网膜屏障，减轻渗漏，不能在根本上逆转高血糖造成的视网膜生理生化功能的损害，不能完全彻底治愈DME。玻璃体腔内注射TA对于激光治疗无效或效果不佳的难治性黄斑水肿以及伴有黄斑牵引的黄斑水肿均有比较满意疗效。在25例患者中，囊样黄斑水肿中占14例，4例经黄斑格栅样激光光凝治疗失败，2例伴有玻璃体后界膜与黄斑区视网膜粘连、形成牵引。治疗后这些病例的黄斑水肿有不同程度吸收、视力也有不同程度的提高。
在治疗过程中眼压的变化是引起广泛关注的问题之一。我们的研究表明：玻璃体腔内注射TA后，眼压在术后10min内经历一个高峰后逐渐下降，1d后恢复至治疗前水平，之后6mo内与治疗前无显著差异。玻璃体内注射TA后1h内导致眼压升高的情况极为普遍，超过50mmHg者常可出现，但患者仅仅出现轻微眼胀感。玻璃体腔占眼内容积的4/5，约4.5mL，注射0.1mLTA相当于瞬间增加玻璃体腔内容积约2%，容积增加导致眼压升高是不可避免的；随着眼内房水循环的调节眼压逐渐下降，多数患者2～4h后眼压可以恢复至正常范围内，这与可以导致视神经损害的青光眼有本质区别，因此我们认为这一短暂的高眼压过程是不会导致视神经和其他眼内组织的机械性损害。值得注意的是激素性高眼压症在治疗后的1～3mo期间均可出现，眼压在25～35mmHg波动的患者大多无自觉症状。部分患者不用药或辅助降眼压药物治疗后可恢复至正常范围。在我们观察病例中有1眼治疗后眼压升高，局部使用抗青光眼药物不能降至正常，经过随访观察发现，患者眼压不断降低，至治疗6mo，不用抗青光眼药物患者眼压也可在正常范围内。治疗后低眼压也是一个不容忽视的问题，低眼压的发生可能会带来低眼压性脉络膜、视网膜脱离等更加严重的后果。在我们研究过程中出现了1例由于药物返流和液化的玻璃体自针孔溢出导致治疗后低眼压的患者。加压包扎3d后眼压逐渐恢复。因此治疗后监测眼压是非常重要的。
治疗后白内障加重也是非常棘手的问题，在我们的研究中仅观察到1例在治疗后1a出现后囊下混浊的患者，其它病例由于观察时间相对较短而未作进一步统计分析。这一负作用是否会对患者的视功能造成严重影响，有待于近一步长期观察。
我们的研究中所涉及所有病例，未出现眼内炎、玻璃体出血、睫状体脉络膜脱离、视网膜脱离等并发症。这与注射过程中的严格无菌操作、进针位置精确选择密不可分。
应用玻璃体腔内注射TA治疗非增殖性弥漫性DME的短期疗效是确实的，但疗效不持久以及可能导致的激素性高眼压、继发性白内障等是有待于进一步解决的问题。玻璃体腔内注射TA是一种值得探索的治疗DME的方法， 它与激光、手术等治疗方法合理的结合应该可以为DME的治疗提供新的思路。
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