青光眼术后抗瘢痕的基础与临床研究进展
【摘要】 青光眼滤过手术失败的主要原因之一是手术后术区成纤维细胞增殖、胶原沉积、滤过泡瘢痕形成，多年来，人们寻找了许多术后抗瘢痕形成的药物和方法来延长滤过泡寿命，提高手术成功率。其中一些已经用于临床，但这些药物和方法也有其不足之处，应用不慎时还会带来一些负面效应。正确的评价和合理的使用它们非常重要。寻找更新的药物和方法仍是目前青光眼研究的方向之一。
【关键词】 青光眼 滤过手术 滤过泡 瘢痕
Advance of substructure and clinical research of anti-scar after glaucoma filtration surgery
Abstract One of the major reasons of the failure after glaucoma filtration surgery is the proliferation of fibroblast, the deposition of collagen and the scar of bleb. Many scientists racked their brains and managed to find many drugs and methods to prolong the life of bleb and improve the successful rate of the operation for many years. Some of them have already been used clinically. Meanwhile, they also have shortcoming and even induce some negative effectives without correct application. It is very important to evaluate them correctly and select them rationally. Searching new drugs and methods is still one of the researching directions of glaucoma at present.
· KEYWORDS: glaucoma; filtration surgery; bleb; scar
0引言
目前滤过手术是青光眼术式中最常用的一种。尽管滤过手术也有很大，但青光眼滤过术后2a内的失败率仍达15％～25％，主要原因是成纤维细胞的增殖，细胞外间质的合成，主要是胶原和葡糖氨聚糖的合成，以及继之发生的结膜下组织纤维化，使手术形成的外引流通道狭窄甚至关闭所致[1]。类似于机体其它组织的修复，滤过手术后的伤口瘢痕化是一系列复杂的动态生物学反应过程，在这个动态级联过程的早期即术后14d内进行干预调控是建立良好的滤过通路、减少术后瘢痕化的关键[2]。近年来由于对瘢痕化机制日趋了解、分子生物学迅猛发展和广泛应用，以及来自皮肤创伤修复重塑形、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、增生性玻璃体视网膜病变等相关学科的研究进展，极大的促进了安全、特异地调控滤过手术后的修复、防止瘢痕化的研究发展，以下就青光眼术后抗瘢痕的研究进展作一综述。
1药物防治方面的研究
1.1皮质类固醇 Sugar于1965年首先发现皮质类固醇(corticosteroid)对青光眼滤过术后滤过泡瘢痕化有明显抑制作用后，皮质类固醇成为抗青光眼滤过术后瘢痕最早期广泛应用的药物，现在临床上仍广泛应用皮质类固醇作为术后处理的常规方法，皮质类固醇的作用机制是通过阻断磷脂—花生四烯酸代谢而减少白三烯和前列腺素的生成，间接抑制纤维细胞增生，也可直接抑制纤维母细胞增殖。Giangiacomo等经组织病研究发现，结膜下注射氟羟氢化泼尼松，局部组织内成纤维细胞变性，坏死，胶原稀少、不规则，并发现组织周围大量巨噬细胞侵润。他认为氟羟氢化泼尼松对纤维组织增生的抑制作用是巨噬细胞释放溶解酶后对周围组织的溶解作用。尽管皮质类固醇抗瘢痕的机制多样、复杂，至今尚不完全清楚，但其减少青光眼滤过术后滤过区瘢痕化的作用是肯定的，同时，激素的副作用也是明显的，近年来由于其广泛使用，眼部条件致病菌和真菌引起的感染日渐增多，严重者甚至诱发出激素性青光眼。
1.2抗代谢药物 抗代谢药物是当今应用最为成熟最为有效的药物，对存在手术失败高危因素的患者尤应早期应用，最常用的是5-氟尿嘧啶（5-FU）和丝裂霉素C(MMC)，其他有环孢霉素A、阿霉素和红比霉素等。
1.2.1 5-FU 从Heuer等首次将抗代谢药物5-FU嘧啶应用于新生血管性、无晶状体眼性等复杂性青光眼滤过术后，抗滤过泡瘢痕形成获得了成功。5-FU的抗纤维化作用是通过其在体内转变成5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，与脱氧胸苷酸合成酶形成共价结合，抑制胸苷酸合成，使细胞合成DNA障碍，从而抑制成纤维细胞的增殖，减少纤维瘢痕的形成[3]。另外，5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷后，能掺到RNA中，干扰蛋白质的合成，继而导致细胞生长受到抑制。5-FU主要作用于细胞生长周期的S期和G2期. 比利时根特大学医学院眼科Van Oye等[4]发现5-FU 在体外对成纤维细胞有抑制作用。后来许多临床应用研究表明，它能减少青光眼滤过术后滤过区成纤维细胞的增殖，提高手术的成功率[5,6]。由于愈合过程需要大约2wk，所以常用的给药方法是在术后1wk内每天球结膜下注射5-FU2次，每次5mg，术后第2wk内，1次/d，每次5mg。这样用药同时也是为了避免5-FU的毒性作用[7]。目前的改进主要在于用量（趋于低剂量，总剂量40mg）和持续释药系统给药以减少并发症。但是，由于5-FU只抑制合成DNA的细胞而不合成DNA的细胞不受影响，因而即使术后应用5-FU滤过泡也可能再次瘢痕化而被堵塞。另外，加州大学的Lee等对比研究5-FU 和阿糖胞苷抑制体外培养的人眼球筋膜囊成纤维细胞后认为5-FU 由于需要在细胞内转化为更具活性的代谢物而使得效应有所延迟， Yorston等[8]在采用术中使用5-FU减少瘢痕进行研究，采用随机试验对68眼术中分别使用5-FU和安慰剂，术后随访观察，180d后两组差别已不大。Watts等[9]得出的结果是在高危险度的青光眼无论是术中还是术后使用5-FU都是无效的。Leyland等[10]对青光眼术后36例40眼分别采用5-FU和安慰剂对照， 随访眼压1a，比较两组眼压均值同时采用Kaplan-Meier生存分析均未发现有显著差异，对5-FU的在体有效性提出了置疑。随着5-FU临床应用的增多，其并发症也日益突出，应用5-FU可发生结膜、角膜上皮缺损，角膜水肿，前房不形成，脉络膜出血，滤泡缝线处渗漏等并发症，使得其应用受到一定显限制。
1.2.2 MMC MMC在眼科最早的应用就是用来促进青光眼引流手术，它能使青光眼患者眼压下降比不用者更低。同时也付出了代价，尤其是较高的感染率。MMC的作用机制是与成纤维细胞DNA分子双螺旋形成交联，破坏DNA的结构和功能，抑制增殖期DNA的复制，对增殖各期中的细胞均有杀伤作用，从而达到抑制纤维细胞增生和瘢痕的形成，保持滤过道的通畅。MMC抗增殖作用很强，约为同剂量5-FU的100倍，可明显抑制成纤维细胞增殖，延缓术后伤口愈合的过程，可改善预后较差眼的手术成功率，故术中单独1次应用MMC就能有效抑制瘢痕，大多数医生术中使用MMC 0.2～0.5g/L接触2～5min。Jampel[11]用MMC对体外培养的人Tenon囊成纤维细胞进行实验进一步证实MMC没有杀死成纤维细胞，而是彻底抑制了其增殖、移行，且作用1min与5min没有显著差异。Khaw等[12]对青光眼家兔行全层巩膜咬切术后，术区使用MMC（0.4g/L）放置巩膜口5min，于术后1h；5，30d分别于术区、离术区90°和180°方位取Tenon囊组织进行组织培养观察胶原纤维生长情况，并与生理盐水组和50g/L的5-FU组作比较，他发现生理盐水组Tenon囊成纤维细胞第3d开始生长，5-FU组（50g/L）阻止胶原纤维生长时间为1wk，MMC组（0.4g/L）30d后胶原纤维较术后1h和5a仅有轻度升高，显著低于两个对照组。许多学者在滤过手术易失败的青光眼患者手术中，采用MMC作为辅助药物，能够显著地延长滤过泡的功能并降低眼内压，取得了良好的临床效果。但是MMC在发挥抗瘢痕作用的同时也累及非增殖期的细胞，以细胞大面积的坏死和凋亡为代价，以致产生诸多毒副作用，常见的并发症是持续性低眼压和苍白滤过泡[13]。其他副作用有角膜结膜上皮缺损、伤口渗漏、前房变浅、脉络膜脱离、滤过泡破裂、低眼压性黄斑病变、白内障发展等，严重的甚至导致角膜溃疡和化脓性眼内炎[14]，这些都是MMC应用中不可忽视的问题。
1.2.3 环孢霉素 环孢霉素(Cyclosporin)是一种较新的用于抗青光眼术后滤过区瘢痕的药物，既往认为环孢霉素有强烈的细胞毒性而不主张在眼部应用。Turacli等[15]首先将之用于临床，他对12例接受了小梁切除术的患者使用环孢霉素A与另外12例患者对照进行前瞻性的研究发现，环孢霉素A可使眼压得到更好的控制，镜下观察滤过区瘢痕组织证明了环孢霉素A能抑制成纤维细胞的增殖并能瓦解胶原组织达到外科分割的水平，因为是局部使用，其细胞毒性作用甚微，一般情况下仅见表层巩膜受累。Cristofanilli等[16]通过对在体外培养的鼠成纤维细胞使用环孢霉素A发现其可使鼠成纤维细胞大面积凋亡，再与干扰素α-2b，5-FU对照后，他认定环孢霉素A是很好的抗瘢痕药物。Akyol等[17]进一步比较了环孢霉素A、醋酸奥曲肽、丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶对兔青光眼滤过术后模型的睫状体毒性，结论是环孢霉素A和醋酸奥曲肽的毒性作用要小于丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶，局部应用环孢霉素A是相当安全的。Turacli等[18]执不同意见，他把86个青光眼术后患者随机分为3组，30例用丝裂霉素C，28例用环孢霉素A，28例作为对照，结果发现其眼压得到有效控制的比率分别是90%，85.7%，71.4%，丝裂霉素C组与环孢霉素A组之间无显著差异，且副作用相当，环孢霉素A对丝裂霉素C并无优势可言。Lattanzio等[19]甚至认为环孢霉素A抗纤维化无可靠疗效，且副作用明显，他使用新西兰大白兔安装引流阀制成青光眼术后的滤过泡模型，也将其分为空白对照组、环孢霉素A（2%）组和丝裂霉素C组，观察到滤过泡寿命分别为 15.1±3.2，12.2±2.1和27.5±1.7，他得出的结论是使用环孢霉素A与不用任何药物无显著差异，而丝裂霉素C才有明显的抗瘢痕效果。
1.2.4阿霉素和红比霉素 阿霉素（doxorubicin）和红比霉素(Daunorubicin)都是周期非特异抗癌抗生素，能嵌入DNA并稳定结合，抑制DNA依赖性RNA聚合酶，妨碍转录过程，影响RNA合成，体外实验证明其能较强的抑制成纤维细胞的增生，且用量较MMC小得多[20]。Heilmann等[21]进一步在人Tenon囊成纤维细胞上实验也证明红比霉素（1mg/L）在用药5min后即可发挥抗纤维化效力，而MMC约需250mg/L在10d左右才能获得相似的疗效，充分说明红比霉素在体情况下可同样很强地抑制成纤维细胞。Varma[22]通过在临床上观察随访使用红比霉素患者后推测其安全性很高，然而由于观察的样本量较小（21例患者），他提出需再经过一个更大规模的研究后才能对该结果下定论。
新近纳入研究的抗瘢痕新药层出不穷，诸如秋水仙碱、肝素、血管生成抑制剂、醋酸奥曲肽、苏拉明和高三尖杉碱等，在此不再赘述。目前这些新药物只有极少数进入临床，糖皮质激素、5-FU和MMC，仍然是最为可靠，应用最成熟的抗瘢痕药物。
2释药系统方面的研究
许多学者在致力于寻找新的抗瘢痕化药物的同时也积极的改良已有药物的给药方式来达到高效低毒的目的。最初将两种或两种以上药物联合应用以期降低每种药物的使用剂量来减低毒副作用，未取得良效， 后来人们又致力于研究各种靶向性更强，释药更持久、可控性更好的给药方式，同时药物缓释系统的建立也避免多次局部注射给药带来的创伤和不便。
2.1眼植入剂 眼植入剂(ocular implant)为一类将药物吸附、包裹或掺入至高分子聚合物中，并制成不同形状，然后植入眼组织的给药系统。早期Hasty将高度精制的牛皮肤的胶原植入物吸附5-FU植入猕猴小梁切除术后眼巩膜瓣下与使用生理盐水组对比，在降低眼压效果和滤泡存留时间上未发现明显差异，反而由于异物刺激引起明显的多核异物巨细胞反应。这种给药系统效果非常不理想。但是正是这种粗略的药物定向和缓释系统揭开了改良滤过术后抗瘢痕药物给药方式研究的新篇章。随后Herschler[23]利用胶原海绵吸附低剂量的5-FU和博来霉素混合药液植入15例18只行滤过术后的眼，随访观察发现其控制眼压的有效率与结膜下注射药物相当（6mo时89%的患者眼压<21mmHg），且未发现有角膜毒性。Karlen等[24]在非穿透性小梁切除术后将胶原植入100例患者100眼，观察36mo手术成功率97.7%，术后并发症很少。
2.2微脂粒 微眼粒（Liposome）是合成的膜样小囊，由双层磷脂组成，根据药物的溶解特性把药物包裹于脂质双层膜或放入结膜囊中，当小囊逐渐分解时，药物缓慢释放出来，而得到持续的作用。景明等[25]将5-FU多相脂质体用于新西兰大白兔实验性滤过术后，实验组眼压明显较对照组低。病理显示瘢痕量也明显少于对照组，未引起点状角膜上皮剥脱。然而以脂质体为载体的眼用药疗效受到许多因素的影响，在体存在不稳定，泄漏快及储存期短等问题，使脂质体的发展和应用受到一定限制，但良好的生物兼容性是其突出的优势，有待进一步发展。
2.3多聚物 生物降解聚合物（polymerizer）可制成薄膜微球状的释药系统，在体内进行溶解性水解而被局部组织吸收，无需再次手术取出。Kimura等选择强效抗纤维增殖药物阿霉素制成可以生物降解的聚乳酸微球以防治青光眼滤过术后的纤维增殖。术后立即在滤过泡部位植入阿霉素微球可使兔的眼压明显低于对照组，滤过时间也较对照组明显延长，未发现角膜及其他眼前节的并发症。仅在极高浓度 (200μg)组才观察到周围角膜浑浊和上皮侵润。但其变化也是可逆的，大约4wk后上述改变消失。可降解的多聚苷膜为载体加入MMC植入全层滤过手术部位，也能降低眼压和延长滤过泡存留。
2.4电脉冲定向药物给药系统 Oshima等[26]在兔模型上使用电脉冲定向药物给药系统（electric-pulse targeted drug delivery system）向抗青光眼术后的滤过区导入，发现20d后滤过泡存活率明显增高且40d内未发现内眼组织有临床上的、形态学上的和功能上的改变，比之传统的结膜下给药具备极大的安全性，但此法目前无人进一步验证，也未见应用于离体细胞和人体的报道。
3基因方面的研究
3.1含有人类p21基因的自身复制缺陷的重组腺病毒rAd-p21 近年来，研究者们投入极大的热情研究基因在抗滤过术后瘢痕化中的作用，Perkin等[27]用腺病毒介导的人类p21(WAF-1/cip-1)，进行预防术后纤维增殖的基因治疗研究。p21(WAF-1/cip-1)是肿瘤抑制蛋白p53的下位效应蛋白，它与细胞周期素依赖的蛋白激酶相结合，使细胞周期停止在G1-S间期，从而起到抑制细胞增殖的作用，同时也有部分细胞凋亡。该研究首先构建含有人类p21基因的自身复制缺陷的重组腺病毒rAd-p21，进而经体外实验表明，Tenon囊的成纤维细胞的DNA合成与细胞增殖呈现对rAd-p21处理的剂量依赖关系;在兔眼滤过手术模型中，通过术后30d内的眼压、滤过泡形态观察以及对房水流出阻力和rAd-p21表达的量和部位的观察显示rAd-p21处理组的抗瘢痕化作用明显及较丝裂霉素对照组有更高的安全性。Heatley等[28]先在猴眼成纤维细胞中导入p21(WAF-1/cip-1)，然后行滤过手术，观察发现相同的效果。Wen等[29]的工作进一步证实在滤过手术后局部应用rAd-P21仅在靶组织即结膜成纤维细胞中高水平表达P21基因，而在眼部的其他组织中则未见，因而减少了局部副作用的产生。
3.2靶向IKK-β的siRNA RNA干扰技术用于拮抗眼部瘢痕的研究也已经起步，黄圣松等[30]采用化学合成的靶向IKK-β的siRNA转染体外培养的人眼球筋膜囊成纤维细胞，结果经转染了靶向IKK-β的siRNA，其成纤维细胞IKK-β的mRNA和蛋白表达水平均受到抑制，各个转染浓度(5，10，25，50，100，200nmol/L)均可抑制成纤维细胞的增殖，抑制率分别为10.72%、23.35%、30.84%、51.25%、50.06%、49.63%，50nmol/L时已达最大抑制率，他认为靶向IKK-β的siRNA的转染可以降低IKK-β的表达水平，同时对体外培养的人眼球筋膜囊成纤维细胞的增殖具有抑制作用。
基因治疗以其高效低毒，靶向性强的特性开辟了一条拮抗瘢痕的新途径，目前还处在基础实验阶段，要在临床上应用尚需很长一段时间探索，目前对青光眼术后抗瘢痕的研究也逐渐倾向于使用基因治疗与传统药物MMC和5-FU作对比，以期能取代这两种药物。
4细胞因子方面的研究
滤过手术致血管损伤及房水流出后，手术区域局部出现大量的生长因子和各种炎症性细胞因子，血小板、巨噬细胞，T淋巴细胞和成纤维细胞等释放的 TGFβ1，TGFβ2，PDGF A，PDGF B，M-CSF，FGF-2，IL-1，IL-2，IL-4及IL-6等炎症介质将促进炎症细胞的局部趋化，刺激成纤维细胞移行、增殖，刺激新生血管形成及细胞外基质的合成与收缩。研究表明在机体创伤修复进程中起到最关键调控作用的细胞因子莫过于TGFβ[31]。TGFβ是术后修复过程的启动因子，有强烈的致纤维化作用。病理性瘢痕成纤维细胞被外源性TGFβ刺激后,通过Smad3作用使胶原合成较正常升高,并下调胶原酶基因表达[32]。
Moorfields眼科在小鼠模型上研究了TGFβ的各亚型的不同作用并发现TGFβ2在滤过手术瘢痕修复过程中起关键作用。研究表明结膜囊内TGFβ2的mRNA水平早期出现高峰[33]。同时，TGFβ可以与细胞表面的特异受体结合从而活化成纤维细胞的功能，增加其Ⅲ型胶原和Ⅰ型胶原的mRNA表达并促进胶原合成和成熟。另外， TGFβ有可能通过改变细胞表面分子—整合素家族的表达，例如α2β1受体以及αl，2，3，5和β1亚单位来刺激胶原的收缩作用。
设法拮抗以TGFβ为代表的参与瘢痕化的细胞因子为术后抗瘢痕提供了一条途径，苏拉明可以和TGFβ等多种生长因子受体结合并抑制其活性，在多项基础和临床对照研究中已证明具滤过手术后的抗瘢痕化作用[34]。许多相应的抗体已经用于动物在体研究，最有成效的当数抗TGFβ2抗体，Mead等[35]使用人TGFβ2 的单克隆抗体CAT-152 (1g/L)抑制兔眼瘢痕，10，21，30d时分别与5-FU 和空白组对照，滤泡生存时间23.5d，5-FU组20d，空白组16d，CAT-152使结膜下胶原沉积减少，且没有出现5-FU组的角膜上皮损伤。国内有人合成TGFβ2反义寡核苷酸，弥补了CAT-152术后需反复应用至少5～7次的不足，使兔眼滤过泡平均生存17.2d，无1例引起并发症[36,37]。
同样，利用拮抗细胞因子的方法防治滤过术后瘢痕的研究还停留在基础研究阶段，要真正用于临床还有很长一段路要走。
5光动力疗法
PDT光动力疗法(PDT)是一种局部选择性治疗增殖性疾病的方法，光敏剂多为脂溶性，由于光敏感物质总是趋于集中在增生活跃的组织中，通过易于控制的光能照射限制光敏物质的作用时间和部位，使其产生局部的暂时的细胞毒性。体外及动物试验证实光敏感物质BCECF-AM可穿透细胞膜,在特定波长的光波照射下及细胞内酯酶作用下分解产生荧光, 引起局部成纤维细胞的光裂解损伤。Diestelhorst等[38]对10个小梁切除术前的病眼手术野结膜下注射80ug的光敏剂2'7'-双羟乙基-5， 6羟乙基荧光素—乙酞甲酯(BCECF-AM )，并在术中照射450～490nm的蓝光8min，术后均获得了较理想的抗纤维化效果，随访400d结果显示所有患者均表现出一个形态理想的滤过泡，IOP控制平稳,未发现并发症。Jordan等[39]用同样的方法治疗36例(42眼)青光眼，平均观察496d，59.5%的患者完全成功，16.7%的患者借助局部的抗青光眼药物IOP控制在21mmHg以下，但仍有23.8%的患者在2~67wk内由于瘢痕形成而失败，所有患者未表现出邻近组织的并发症。虽然理论上引起的细胞毒性反应只发生在光照部位，但仍有向周围组织扩散的可能。因此，在滤过通路局部靶细胞特异表达高浓度的低密度脂蛋白(LDL)受体，从而使光敏剂微脂粒入血后与LDL形成的复合物能够被靶细胞特异性识别吞噬后发挥作用是增加光动力疗法靶向特异性调控的新思路。
6其他
国内学者在中医中药抗瘢痕方面也作出了一定成绩，陆放等采用自制的甲壳类多糖膜和溶液对体外培养的成纤维细胞可产生抑制作用，半数抑制量分别是69.59mg/L和16.35mg/L，与抗代谢药物噻替哌的抑制作用比较，甲壳类多糖溶液在家兔青光眼术后可有效抑制成纤维细胞增生，维持滤过通道和降低眼压作用。尤毓陆等发现五倍子抑制人眼结膜成纤维细胞的作用不低于5-FU和MMC。汪素萍等在小梁切除术兔模型上发现桃仁也有抑制抗瘢痕的作用且无副作用。但中药是否有效尚未经大量可靠的临床随机对照实验验证。
还有学者术中巩膜瓣下垫衬取自肠衣的生物膜，晶状体前囊膜，羊膜[40]甚至反折小梁切除术中的深层巩膜[40]来阻挡瘢痕长入，有作者向结膜下注射透明质酸钠充填手术滤过道，这些都属于间接抗瘢痕的措施。
7展望
综上所述，青光眼术后抗瘢痕已取得长足的进展，但目前只有皮质激素、5-FU和MMC得到肯定和成熟的临床应用，其他有的仅处于动物实验阶段，有的尚待临床随机对照实验的证实，有的初步用于临床，仍需要进一步积累经验。今后尚需更为精确的了解使滤泡早期和晚期失败的因素，针对伤口愈合各个阶段采取特异措施进行干预，同时还应该综合多学科共同研究，开发新的抗瘢痕技术。
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