超声介入无水乙醇消融治疗肝癌
【摘要】 全文综述超声引导无水乙醇注入疗法（PEI）肝癌的原理、适应证、治疗方法与效果，重点介绍乙醇消融治疗肝癌的量化概念与治疗方法。
【关键词】 原发性肝癌 超声介入 量化治疗 无水乙醇 消融
1 超声引导无水乙醇注入疗法治疗复发性肝癌的原理与适应证
经皮肝穿刺注射无水乙醇（percutaneous ethanol injection，PEI）治疗HCC在临床上得到广泛的应用。1983年日本学者Surgiural[3]率先报道PEI治疗小肝癌，获得成功。乙醇注射疗法的主要机制[4]是利用高浓度乙醇渗透肿瘤组织可立即引起肿瘤细胞及其血管内皮细胞迅速脱水、坏死和血小板聚集而产生肿瘤内部的微血管栓塞、蛋白凝固，癌细胞变性、坏死以及癌周血管闭塞，继而引起癌组织缺血、凝固性坏死与纤维组织形成。由于肝癌富血供的病理特点有助于乙醇在肿瘤结节内部均匀扩散，同时由于肿瘤内部组织较周围硬化组织柔软，且由于原发性肝癌或复发性肝癌的肿瘤结节多有假包膜，因此注射的乙醇比较容易聚集在肿瘤内部弥散分布，且不易向正常组织扩散，使乙醇对正常肝组织影响较小。
目前PEI治疗复发性肝癌公认的适应证[5]为：①直径小于3cm的小肝癌；②癌结节数目少于3个；③无大量腹水；④凝血功能正常。其禁忌证为：①大量腹水；②严重出血倾向，凝血酶原时间延长3秒以上；③严重乙醇过敏者；④严重肝功能不全，全身情况差或已出现恶液质者不能耐受PEI治疗。
2 PEI治疗肝癌的方法与效果
对于HCC或复发性肝癌的PEI治疗，全世界范围内已有较为深入的研究，无论从注射方法、疗效评价，还是从其复发因素，以及对预后的估计等方面都有诸多的报道[6]，但如何掌握乙醇注射总量与每次注射量，以及注射时间间隔等关键技术问题尚不完全一致，导致疗效不一的结果。
目前多采用以下几种方案：⑴按V=4/3π(r+0.5)3(式中V为注射总剂量，r为病灶半径)[7]公式；⑵采用公式：注射量(ml)=直径(cm)或注射量(ml)=直径(cm)+1(肿瘤直径≤5cm)和注射量(ml)=直径(cm)+2(肿瘤直径﹥5cm)计算[8]的方法，以上两种方法一般每周注射1次；⑶无水乙醇多点注入治疗，注射部位包括肿瘤中央，周边及紧贴肿瘤包膜外至整个肿瘤回声均匀增强，每次注射1ml～20ml，每周1～2次等方法。由于以上方法中有的仅有总量，缺乏每次注射量，临床不易掌握，或有的缺乏注射次数以及由于肿瘤大小、肝功能分级与病情等不同，造成许多报道疗效差异甚大的情况。郭佳等[9]报道无水乙醇瘤内注射治疗肝癌2 000例共注射31 000余例次，结果显示：PEI治疗肝癌取得较好的效果，直径<3cm和3~5cm的肝癌患者1年及3年生存率分别为98.1%、80.0%和89.6%、42%。但日本肝癌小组对4 037例经PEI治疗和8 010例手术切除的肝癌患者进行长达8年的全国性随访比较[1]，结果表明单发肿瘤直径小于2cm的临床Ⅰ期患者以及直径2~5cm的临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者手术切除5年生存率分别为71.5%和58.3%、45.1%、42.8%，均明显高于PEI对应的54.2%和38.6%、28.8%、8.8%。认为对于适合手术的肝癌患者手术切除仍为首选治疗方法，但同时也认为许多肝癌特别是复发性肝癌常呈多结节特性，并且90%都合并不同程度的肝硬化，只有不到20%的肝癌患者适合于手术切除，尤其是复发性肝癌，因此PEI治疗仍起非常重要的作用。Shiina等[10]报道PEI治疗83例直径<2cm的小肝癌，术后1、3、5、7、10年生存率分别为92%、82%、72%、66%、66%。Yamamoto等[11]报道97例直径<3cm的小肝癌，其中39例行PEI，术后1、3、5年生存率分别为100%、82.1%、59%，58例行手术切除，术后1、3、5年生存率分别为96.6%、84.4%、61.5%，认为直径<3cm的小肝癌PEI可取得与手术相同的疗效。
3 超声介入无水乙醇量化注射治疗HCC的实验研究与临床应用
3.1 乙醇消融治疗肝癌量化概念与注射量回归方程
笔者根据HCC病理生长的空间与时间特点，即癌灶假包膜与周围存在微小卫星癌灶，以及随肿瘤的生长或注射乙醇时间间隔的延长，癌结节内纤维隔增多的病理生物学特性，提出注射乙醇量的弥散范围需超过癌结节直径1~2cm的足量与短间隔（2~3天）注射的量化治疗概念[12，13]（图1）。通过对168个癌结节注射无水乙醇，对于肿瘤结节最大直径小于5cm的肝癌结节注射的乙醇量为乙醇弥散区超过瘤体最大直径1～2cm，对于肿瘤结节最大直径大于5cm的肝癌结节根据患者的耐受情况行多点注射尽量使乙醇弥散整个瘤体，据此统计乙醇注射量与其弥散范围最大径的相关关系，并计算出肿瘤结节最大直径与乙醇注射量的回归方程[12]：Y=2.885X(当肿瘤直径≤5cm时)，Y=1.805X(当肿瘤直径＞5cm时)计算，式中X为肿瘤最大直径（cm），Y为注射乙醇量（ml）。
3.2 实验研究
取人肝癌SMMC-7721裸鼠皮下移植24只，随机分为乙醇量化短间隔组(每5d注射1次) (A组)、乙醇量化长间隔组(10d注射1次) (B组)、乙醇少量长间隔组(C组)各8只，全部裸鼠在接种10d后瘤内注射无水乙醇，每组均共计注射2次。各组均在末次注射后5d处死，取肿瘤组织分别行病理组织学、电镜检查，治疗前后分别采用高频超声测量肿瘤三径并计算肿瘤生长指数。所有实验均在双盲条件下进行。实验研究表明无水乙醇治疗肝癌量化与短时间间隔(3~5d注射1次)，对彻底消灭肿瘤及周边癌细胞以及防止癌瘤内纤维隔形成、提高疗效有重要作用。
3.3 量化治疗与非量化治疗的对比研究
笔者通过观察量化治疗组（足量短间隔）238例，按上述量化治疗方法。非量化治疗组(少量长间隔) 148例，其乙醇注射量按注射量(ml)=直径(cm)+1(肿瘤直径≤5cm)和注射量(ml)=直径(cm)+2(肿瘤直径＞5cm)计算，每周注射1次。量化组与非量化组的Child-Pugh肝功分级、UICC肝癌TNM分期、肿瘤大小、合并肝硬化、性别及年龄等指标差异均无显著性意义（P>0.05）。经4~10次PEI（1个疗程）后随访12个月~60个月，统计两组1、2、3、4、5年生存率。结果显示量化组总的1、2、3、4、5年生存率分别为92.0%、82.4%、71.4%、62.1% 和 52.7%， 明显高于非量化组的 86.5%、72.8%、57.7%、48.1%和 31.6%（P<0.01）。其中量化组中直径≤3cm肿瘤的1、2、3、4、5年生存率分别为96.3%、87.4%、84.4%、74.0%和65.0%，亦明显高于直径>3cm肿瘤的88.6%、80.0%、61.3%、54.0%和43.8%（P<0.01）。386例HCC经无水乙醇注射治疗共4 121例次，均无大出血和严重心、肝、肾功能损害等并发症发生。因此，超声介入无水乙醇量化治疗HCC实际上也就是针对肿瘤生长的空间与时间特点进行治疗的方法，其疗效明显优于非量化治疗，有较高的临床应用价值，尤其对手术复发性肝癌更有独特作用，值得深入研究[14]。
近年来为了治疗直径大于3cm的晚期复发性HCC，PEI技术也有一些新尝试，如：（1）全麻下一次注入大量无水乙醇治疗。Giorgio等[15]报道112例肝癌患者在全身麻醉下行大剂量无水乙醇瘤内注射治疗，每次注射剂量为16ml~120ml，其中5例患者在术后7h～10h内死亡，剩余107例患者1、2、3年生存率分别为88%、76%和76%，研究结果表明足量乙醇注射可提高疗效，但其毒副反应也随之增大。因此对于肿块较大的复发性肝癌必须严密观察患者全身与肝功能等情况选择适当的剂量。（2）将加热的乙醇注入瘤体（PHEIT）[16，17]，加热乙醇可提高乙醇的弥散能力和杀灭肿瘤细胞的能力。（3）经皮动脉内注射无水乙醇（PIAEI）,Kawai等[16]报道18例无法常规治疗的肝癌患者（肿瘤最大直径35mm~90mm；平均52mm±16mm）在彩色多普勒超声引导下经皮向肿瘤供血动脉内注射无水乙醇，结果表明对于不适合其它治疗的晚期HCC，PIAEI是一种有效治疗方案。不同作者的PEI疗效见表1。
4 合并门静脉癌栓肝癌的治疗
HCC合并门静脉癌栓（PVTT）高达50%~90%[18]，这亦是复发性肝癌的重要病理生物学特性。福建医科大学附属协和一组复发性肝癌320例，合并门静脉癌栓达162例（50.6%）。门静脉癌栓又是造成肝癌复发与肝内转移的重要因素，明显影响肝癌的治疗效果与预后。因此早期诊断与早期治疗是延长患者生存率的关键。林礼务等[19]报道对38例PVTT采用彩色多普勒超声检查，以门静脉栓子中检出搏动性动脉血流为诊断标准，对PVTT诊断具有较高的敏感性(86.3%)和极高的特异性（93.8%）。对于彩色多普勒诊断不明确的病例可采用细针抽吸活检而取得满意结果[20]。
对合并PVTT的复发性肝癌治疗时，除了对肝内癌结节治疗外，尚需积极治疗PVTT，除了手术取栓、切除以及TACE等方法外，超声引导门静脉穿刺直接对PVTT注射无水乙醇尚少见报道。笔者[21]曾对18例PVTT行门静脉穿刺PEI治疗，每周1~2次，每次注入无水乙醇3ml~5ml，5~7次为1个疗程，随访6个月~12个月，其中7例（38.9%）癌栓消失，8例（44.4%）癌栓缩小。该研究组根据PVTT的双重或多重供血特点，采用门静脉联合肝动脉穿刺PEI（双介入）治疗取得较好疗效[22，23]。参见表2。
5 肝癌合并肝硬化门静脉高压的PEI治疗
汤钊猷等[27]报道上海肝癌研究所1958~1996年间对1 785例肝癌行手术切除，结果显示合并肝硬化达85.4%。复发性肝癌可更多合并肝硬化与门静脉高压。笔者在一组复发性肝癌320例中经病理证实合并肝硬化达93.1%（298/320），而伴有不同程度的门静脉高压占肝硬化中的81％（243/298），其中合并轻度门静脉高压占76％（185/243）。合并中度门静脉高压占18％（44/243）。重度门静脉高压占6％（15/243）。对于合并门静脉轻度高压的复发性肝癌PEI治疗效果良好，可采用量化治疗方法。对于合并中度门静脉高压的复发性肝癌只要肝功能分级属于A、B级，PEI仍为良好的治疗方法，不过对于肿瘤超过3cm或肿瘤结节个数过多者要注意掌握剂量。应注意的是合并重度门静脉高压的复发性肝癌，要严格根据病情行PEI治疗，注意与保肝治疗相结合，适当以少剂量乙醇注射，并适当延长治疗时间。特别是出现腹水时更要严密观察病情，应注意给予支持与保肝治疗，待腹水减轻后再适当行PEI治疗，仍可取得良好效果、提高患者的生存率。
6 肝表面与肝包膜下肝癌的PEI治疗
肝表面或肝包膜下往往是HCC或复发性肝癌的好发部位，由于位置特殊，不仅常被许多检查疏漏而误诊，而且PEI治疗时也常由于肝包膜富含神经而引起剧痛，给PEI治疗造成困难。也有作者认为位于肝表面的小肝癌，PEI治疗可能造成乙醇渗漏至腹腔和癌细胞在腹腔内种植，故被视为PEI的相对禁忌证[5]。因此对于肝表面的复发性小肝癌需要行PEI时，应注意操作技术，力争准确一次穿刺成功，并注入适量的无水乙醇，当乙醇弥散结节后，停留时间适当延长（1min左右），这样使乙醇完整渗透、使已凝固癌组织充分失去活性，并逐步退针，或将多余乙醇抽吸，以减少乙醇渗漏。笔者据此方法治疗肝表面小肝癌88例127个结节，先后行812例次PEI治疗均获成功，除上述的疼痛外随访4年未发现腹腔内种植现象。而且由于乙醇是良好的栓塞剂与止血剂，亦未发现出血等严重并发症。
7 高龄肝癌患者的PEI治疗
高龄患者由于病情迁延期长、肝脏储备功能明显下降，另一方面高龄患者常并发冠心病、肺心病与高血压等严重心血管疾病，更增加了手术的危险性。有报道高龄肝癌患者（≥70岁），由于长时间肝脏功能衰竭与出血使患者术后1个月死亡率高达12.5%(4/32)，总的住院死亡率为18.8%，高龄肝癌患者的治疗问题成为临床研究热点。非手术治疗可成为延长高龄肝癌患者生命，提高生存质量的重要途径。
笔者采用PEI方法对62例高龄肝癌患者进行治疗，随访12个月~60个月，1、3和5年累计生存率分别高达86.7%、67.3%、48.3%，但必须指出此62例先后进行612例次PEI，3例患者其中1例肝功能A级、2例为B级，于注射无水乙醇5~6次，腹水加重，继而出现明显黄疸，1~3个月后死于肝功能衰竭。此外另有3例（4.8%）患者在注射乙醇中出现短暂心房纤颤，1~2d后恢复正常；另有12例（19.4%）患者出现一过性血压升高，1~2h后恢复正常，其余未出现大出血等其它严重的并发症。结果表明量化治疗同样可明显提高高龄肝癌患者的生存率。
此外，我们认为在PEI量化高龄肝癌患者中应注意：①应密切注意与监测心血管情况，注射前后测量血压，对严重高血压与明显心血管疾病应视为禁忌证。②高龄肝癌患者肝硬化程度更为严重，应根据病情决定注射量与注射时间间隔，同时治疗过程中严密监测肝功能变化。③首先穿刺至肿瘤中轴的后部注射，以免前部注射乙醇后声衰减使肿瘤后部显示不清。④对结节融合型复发性肝癌，由于纤维隔的存在影响乙醇的弥散，应注意行多点、多平面注射。⑤注射过程中，如瘤体外侧肝组织内小血管内有乙醇高回声流线者，改变进针方向或深度以使乙醇均匀充盈整个瘤体，或抽吸过多乙醇以减少乙醇对瘤体外肝组织的损害。⑥对于肿瘤治疗前超声造影出现增强的病例，于疗程结束再次行造影检查，可监测中远期疗效。综上，超声介入无水乙醇量化治疗高龄肝癌患者有较高的临床应用价值，并应严格掌握适应证与PEI治疗中操作要点与注意事项。
8 PEI治疗肝癌的副作用与局限性
虽然PEI治疗肝癌因疗效肯定、方法简便得到临床肯定，但方法存在一定的局限性，如疗程较长、需反复多次治疗、尚不能一次根治、对较大直径的肿瘤无水乙醇的弥散范围因肿瘤内纤维隔的影响受到限制。因此需多方向、多平面注射，由于治疗周期的延长可能造成针道癌细胞种植，甚至导致患者肝功能不全与加重肝硬化的程度。
Ishii等[28]曾报道348例大于2cm的肝癌PEI治疗后4例出现针道癌细胞种植。新近在临床上试用多位多孔注射装置可一次性均匀注射5~6cm直径的肿瘤结节，有望使PEI治疗肝癌取得更好的效果。
郭佳等[9]报道超声引导经皮穿刺瘤内注射无水乙醇治疗复发性、继发性肝癌2 000例，共注射31 000余例次，全部患者治疗后未发生严重并发证。因此认为PEI治疗肝癌具有操作简便、适应证广、副作用少、疗效好、价廉、患者易于接受等优点。笔者曾报道PEI量化治疗与非量化治疗复发性肝癌369例共计注射4 072例次，除1例注射乙醇后第2天出现黑便、17例注射2~3天后出现黄疸，经一般治疗1~2周后恢复正常外，其他均无大出血、肝功能衰竭等严重并发症发生；约34.6%(128/369)患者于第1~2次注射时有不同程度疼痛，30分钟内未经处理自行缓解；61.5%(227/369)患者发生低烧，2~4天消退；GPT升高患者占23.5%(87/369)，停止注射1个月内恢复正常；所有患者注射后肾功能与心电图检查无明显变化。369例4 072例次随访12个月~60个月无一例发生针道癌细胞种植转移现象，因此针对肝脏肿瘤生长的空间与时间特点进行无水乙醇量化治疗有较高的临床应用价值[13，14]。
对PEI 不能根治的反复发作的顽固性肝癌与直径较大的肝癌可联合其他介入治疗方法，如经股动脉插管肝动脉栓塞（TACE）、射频或微波等综合治疗，对提高疗效与延长患者生存率有一定帮助。
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