Menetrier 病的研究进展

【关键词】  Menetrier 病 良性增生病 诊断

    Menetrier病是一种罕见的原因不明的胃粘膜腺体增生病，以胃内黏膜良性增生肥厚为主要表现。最初Menetrier于1888年发现并描述为片状多发腺瘤，故而得名。本病曾有多种不同的名称，如胃黏膜巨大肥厚症、巨大肥厚性胃炎、胃巨大皱襞肥厚、胃黏膜息肉样肿、胃腺乳头状瘤病、肥厚性增生性胃炎等。由于其临床表现不典型，临床上不易诊断，误诊率极高，国内报道甚少。本综述结合我院消化科近几年工作中对本病的诊疗经验教训,并复习大量国内外临床资料,针对MD的病因、临床表现、辅助检查及治疗方面的进展进行了，以有助于对MD的进一步认识。

    典型病例  男，57岁，于2006年12月6日因“恶心、呕吐1周，加重伴腹泻3天”收入我院消化科治疗。患者因生气和劳累反复恶心、呕吐，约2—3次/天，无呕血，之后水样泻，约10次/天，无脓血便及里急后重感。既往有长期大量饮酒吸烟史。化验检查示大便潜血+，白蛋白29.60 g/L，肿瘤指标及其他无特殊。胃镜示幽门前区大弯侧后壁可见1.0 cm ×1.5 cm范围半圆形隆起，黏膜表面粗糙，充血水肿明显。病理结果示部分腺体腺上皮重度非典型增生，粘膜内癌待排。结肠镜示结肠炎症。经积极抑酸、抗感染、止泻、补充白蛋白及其他对症处理，病情反复，渐消瘦，白蛋白降至22 g/L，出现恶液质。多次行胃镜及病理检查结果同前，考虑为胃巨大皱襞症，建议其手术治疗，患者拒绝而出院。出院随访，患者病情持续恶化，建议其到山东省立消化科住院治疗，经查仍支持胃巨大皱襞症的诊断，转入普外科行胃部分切除术，病理结果同前。术后患者各种临床症状迅速好转，低蛋白血症逐渐恢复。出院后定期复查胃镜均示胃粘膜光滑，无巨大皱襞出现，白蛋白恢复为35 g/L左右，无明显不适，进食好，体力明显恢复。

    1  病因及流行病学

    1.1  病因

    本病病因现尚未完全确定，有多种学说：(1)胃腺体肥大引起黏膜皱襞增大 。(2)先天性畸形或由于化学的刺激 (3)酒精、烟碱食物因子、毒素的作用。(4)多发性内分泌腺瘤 (5)病毒感染，如乙肝病毒感染［1］、巨细胞病毒感染［2］等。（6）近年来国内外有报道MD可能与幽门螺杆菌（HP）有关［3］。Kaneko等［4］报道延长幽门螺杆菌 (HP)的根治性治疗可以使MD的症状得到缓解；国内鞠爱红等［5］ 研究发现 ，MD中幽门螺杆菌感染的阳性率可达75 ％。（7）还有人认为血管内皮生长因子(VEGF)与MD低蛋白血症的产生有一定的联系［6］。

    1.2  流行病学

    　　MD是一种罕见的慢性病，最常累及胃体大弯侧及胃底部,少数累及胃窦部，病程2个月 ～22年，平均 2年，多见于30～60岁的男性。国内外也有报道儿童患有此病，蔡斌等［7］报道1例9岁女童以及Takaya等［8］报道 l例3岁男孩均患 MD，并伴有低蛋白血症和全身水肿。但儿童患者多呈良性经过，病程呈自限性，典型病例在数周内完全恢复。

    2  临床表现与可能机制

    2.1  消化不良症状

    　　本病临床症状很不典型，一般有上腹痛、饱胀不适、纳差、恶心、呕吐等消化不良症状，原因为胃腺粘液细胞增生，主细胞和壁细胞减少导致胃蛋白酶和胃酸分泌减少。临床上极易将其与慢性胃炎、溃疡病、胃癌等疾病相混淆而误诊。

    2.2  消化道出血

    　　因病变粘膜可有出血点和糜烂，甚至溃疡，MD患者常有黑便和呕血。少数病例可出现急性大出血，出血原因为胃粘膜表面的糜烂或溃疡侵蚀大血管。郑建超［9］报道1例患有MD的患者，并发多次上消化道出血，最后一次出血量达2500 ml以上，陷入休克。

    2.3  全身症状

    　　MD患者还有乏力、消瘦、贫血及低蛋白血症等症状，以低蛋白血症为其特征。目前蛋白丢失的原因还不甚清楚，可能由于蛋白摄入过少、丢失过多或胃壁粘膜的胃腺过度分泌白蛋白而白蛋白的重吸收障碍引起难以纠正的低蛋白血症。

    2.4  与癌症的关系

    MD与胃肠道恶性肿瘤(GISTs)都是酪氨酸激酶受体（PTKs）异常［10］导致的胃部增生性疾病。MD是因TGF?alpha 和EGFR（PTK的配体）的过度表达导致胃底和胃体的表面粘液细胞的选择性扩增。GISTs是编码PTK的KIT基因突变导致本构激酶的激活和消化道Cajal细胞的肿瘤转变。本病与癌的关系有争议，有学者认为本病与癌无直接关联，有学者提出MD增生的腺体与癌有移行，因此认为MD是一种癌前病变，但其癌变率较慢性萎缩性胃炎低，为10%～15%［11］。

    2.5  与溃疡性结肠炎的联系

    Belhocine K等人［12］报道MD与溃疡性结肠炎也有着不同寻常的关联。MirkoviD等［13］报道一位21岁的患者在11岁时就被确诊患有溃疡性结肠炎，因多次进行保守治疗，病情不断恶化。患者重度贫血，每周都要输血治疗。通过一次胃镜对照检查考虑胃内有恶变，同时伴低蛋白血症，建议手术切除。之后其行全胃切除术，病理检查确定为MD。术后两周，患者临床症状明显好转，实验室检查无明显异常而出院。此两种疾病的相互联系有待进一步探讨。

    3  辅助检查

    胃镜、上消化道钡餐透视是主要的检查诊断方法［14］。

    3.1  纤维胃镜检查  主要表现为胃黏膜皱襞粗大，多表现为胃底 、胃体皱襞粗大，呈脑回状，以大弯侧明显，表面充血糜烂或溃疡，可呈大小不等的结节状或息肉状，病变有时也累及胃窦。据报道，当向患者的胃腔内注入一定量气体，胃内压力达到一定程度(2.66 kPa)时，曲折蜿蜒状的胃皱襞仍不能展开，这即是诊断本病的主要指标之一。如果活检发现腺上皮细胞高度增生 ，则可确诊本病。虽然胃镜检查对本病的诊断甚为重要，但因本病胃粘膜极其肥厚．如活检取材组织太浅太少，往往得不到病理证实。有时需要反复多次活检才能得到满意诊断。

    3.2  上消化道钡餐透视  最常累及胃体大弯侧及胃底部,少数累及胃窦部，根据病变侵及的范围分为局限型和弥漫型。典型表现是粗大肥厚的胃黏膜排列紊乱 、迂曲，且较广泛呈连续性；增大的皱襞使胃大弯侧切迹角以上部分呈粗糙且不规则的结节状和波浪状 ；巨大皱襞的断面形似息肉，存留于皱襞的钡剂则示与大弯垂直的条刺状阴影，其外端常呈圆钝、杵状或分叉现象，这种明显的息肉样和条刺状改变是本病最常见的X线表现。局限型病变常表现为肿块样的充盈缺损 ，病变区蠕动减弱，边缘欠光整，易误诊为肿瘤。但胃壁柔软 ，皱襞形态随胃充盈及压迫程度不同可改变 ，较易与恶性肿瘤鉴别。

    3.3  病理组织检查  肥厚的胃粘膜主要由胃小凹上皮细胞的高度增生致使小凹延长弯曲，呈螺旋状或树枝状。增生的小凹向表面扩张 ，开口处可见大量粘液覆盖在粘膜表面，向下可深及粘膜肌层 ，甚至粘膜下层，使小凹与固有腺的比例成 1∶1甚至 2∶1。显微镜下，胃体腺多数减少及变形，腺上皮的主细胞、壁细胞被扁平形、分泌粘液的类幽门腺 ，或被具有肠上皮形态分泌酸性粘液的肠上皮细胞所取代，常见囊性变的腺体增生，分散的粘膜包围粘膜下层，水肿带增宽，由于囊腔破裂，见内容物逸出刺激局部组织，引起慢性炎症细胞浸润或异型细胞形成。

    3.4  CT检查   部分病人也可采用 CT帮助诊断［15］。其表现有：(1)粘膜皱襞明显粗大星指状、脑回或息肉状，皱襞间隙较规则，少部不规则，但间隙基底部的胃壁基本正常。(2)胃的浆膜面光整。(3)病变以弥漫性多见，尤以胃底、胃体部大弯侧明显。(4)胃皱襞厚度随胃的充盈程度而改变是特征性的表现。

    （1）正常变异 ：如果胃粘膜皱襞宽度<1 cm，粘膜纹理排列整齐、均匀一致，可能为正常变异 ；

    （2）慢性肥厚性胃炎：除粘膜增厚外，胃有明显的挛缩、变形及狭窄现象；

    （3）息肉样癌：表面凹凸不平之充盈缺损，而且比较局限；

    （4） 恶性淋巴瘤(广泛型)：呈多发半球状充盈缺损，同时出现指压痕征。胃恶性淋巴瘤胃镜下以弥漫浸润型多见，胃壁增厚、胃腔狭窄、皱襞粗大、组织脆弱、易出血，有多发糜烂或溃疡 ，溃疡大而深、覆污秽苔，组织学检查可明确诊断；

    （5）浸润型胃癌(皮革胃)：表现为胃黏膜皱襞粗大，可有不规则浅溃疡，胃壁僵硬，蠕动消失，胃腔明显缩小，充气不能撑开，活检阳性率低；

    （6）Zollinger?Ellson综合征：为胃泌素瘤引起，胃黏膜皱襞粗大肥厚，伴有顽固性溃疡，组织学为胃腺体增生、主细胞和壁细胞增多，引起高胃酸分泌；

    （7）Cronkhite?Cnaada综合征表现为腹泻、消瘦、毛发脱落、指趾甲萎缩 、皮肤色素沉着、胃肠道多发息肉等，较易鉴别。

    5  治  疗

    目前方案不一，主要包括内科保守治疗和外科手术治疗。

    5.1  内科保守治疗

    　　对轻症以及早期的 MD可以采用，但无法达到根治目的。主要为对症及支持治疗，如胃粘膜有糜烂、出血或溃疡者可用质子泵抑制剂及胃粘膜保护剂；频繁呕吐者可行胃肠减压；有明显低蛋白血症和贫血者可适当补给人白蛋白和血浆；合并幽门螺杆菌感染时需清除幽门螺杆菌治疗等等。报道对伴有HP感染者行抗HP治疗可治愈本病［16］。Green BT等报道应用奥曲肽或上皮生长因子受体的单克隆抗体可以治疗本病［17,18］。

    5.2  外科手术治疗

    　　经保守治疗无效或伴有癌变时，可考虑行部分或全胃切除术。外科手术治疗仍然是确切有效的治疗方法［19］。可消除蛋白的丢失和胃酸过多症，并防止胃癌的发生，从根本上治愈本病。手术适应症：①体重下降明显，血浆蛋白丢失过多。内科治疗无效者；② 胃内有大量粘液潴留伴幽门梗阻者；③粘膜出血点或形成溃疡者；④不能排除恶性病变者。由于患者可伴有不同程度的低蛋白血症、水肿及贫血，组织愈合能力较差，胃大部切除发生吻合口瘘的危险性增高；且因留有残胃，亦留下了再次复发本病乃至癌变的病灶。故目前认为，对于弥漫型病变，全胃切除的效果要优于大部切除。此外应注意患者围手术期的营养支持。

    　　有一些治疗特例，其机制有待进一步研究。如韩英、郑力等［20］在未找到结核及 crohn病病理特征的情况下抗痨治愈 1例MD; Hoffer V等［21］报道一两岁女孩患MD并伴有低蛋白血症和水肿，反复输注白蛋白两周后，又给予更昔洛韦静脉滴注，五天内她的情况有所改善，不需输注白蛋白，七周后MD得以痊愈。

【文献】
  ［1］ Jun DW, Kim DH, Kim SH, et al. Ménétrier's disease associated with herpes infection: response to treatment with acyclovir［J］. Gastrointest Endosc， 2007 Jun，65(7):1092?1095.

［2］ Cardona Barberán A, Sorní Hubrecht A, Hostalot Abás A, et al. Ménétrier's disease of childhood and acute cytomegalus virus infection［J］. An Pediatr (Barc)，2006 May，64(5):478?480.

［3］ Jung JH, Hong SJ, Lee MS. Resolution of Menetrier's disease after Helicobacter pylori eradication［J］. Korean J Gastroenterol，2006 Jul，48(1):1?3.

［4］ Kaneko T，Akamatsu T．Gotoh A，et a1．Remission of Menetrier's disease after　a 10 prolonged period with therapeutic eradication of Helicobacter pylori［J］．Am J　Gastroentero1，1999，94：272?273．

［5］ 鞠爱红，牟正彬．焦俊英．胃黏膜粗大皱襞的胃镜诊断与病因分析［J］. 内镜杂志，2002，8：57?61.

［6］ Takeda T, Mitsuyama K, Tsuruta O, et al. Role of vascular endothelial growth factor in protein loss of Ménétrier's disease［J］. Int J Mol Med， 2006 Oct，18(4):571?6.

［7］ 蔡斌，蒋玉淮，单琤琤，等. 儿童巨大胃黏膜肥厚症一例报告［J］.第二军医大学报，2004，5:188.

［8］ Takaya　J, Kawamura　Y, Kino　M，et a1．Menetrler's　disease　evaluated　seriMly　by abdominal　ultrasenography［J］．Pediatr　Radiol, 1997，27：178?180.

［9］ 郑建超. Menetrier 病并多次消化道出血1例［J］. 临床消化道杂志，1994， 6(4):176?7.

［10］ Coffey RJ, Washington MK, Corless CL, et al. Ménétrier disease and gastrointestinal stromal tumors: hyperproliferative disorders of the stomach［J］. J Clin Invest，2007 Jan，117(1):70?80.

［11］ Ramia JM, Sancho E, Lozano O, et al. Ménétrier's disease and gastric cancer［J］. Cir Esp， 2007 Mar，81(3):153?4. Spanish

［12］ Belhocine K, Chaoui F. Menetrier disease and ulcerative colitis?an unusual association［J］. Gastroenterol Clin Biol， 2006 Aug?Sep，30(8?9):1105?7.

［13］ Mirkovi D, Doder R, Ili S, et al. Menetrier's disease associated with ulcerative Colitis［J］. Vojnosanit Pregl， 2003 Nov?Dec，60(6):747?51.

［14］ 陈伟光. Menetrier 病临床六例分析［J］.中华消化内镜杂志， 2007，24(2):141?3.

［15］ Juglard R, Rimbot A, Stéphant E. Gastroduodenal intussusception complicating Menetrier's disease［J］. J Radiol， 2006 Jan，87(1):69?71.

［16］ Kuzuya T, Kumada T, Kiriyam S, et al. Contrast?enhanced ultrasonographic assessment of the response of Ménétrier disease to Helicobacter pylori eradication therapy［J］. J Ultrasound Med， 2006 Aug，25(8):1099?1103.

［17］ Green BT，Branch MS．Menetirer's disease treated with octreotide long?acting　release［J］．Gastrointest Endosc，2004，60：1028?1029．

［18］ Burdick JS，Chung E，Tanner G，et a1．Treatment of Menetirer's Disesae with　a monoclonal antibody against the epidermal growth factor receptor［J］．N Enig J　Med，2000，343：1697?1701.　

［19］ Kim J, Cheong JH, Chen J, et al．Menetirer's disease in korea. Report of two　cases and review of cases in a gastric cancer prevalent region［J］．Yonsei Med J，2004，45：555?560．

［20］ 韩英, 郑力, 李世荣，等. 抗结核治疗治愈Menetrier病一例［J］. 中华消化杂志， 1999，19（2）：78.

［21］ Hoffer V, Finkelstein Y, Balter J, et al. Ganciclovir treatment in Ménétrier's disease［J］. Acta Paediatr， 2003 Aug，92(8):983?985.