芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的临床研究进展
【摘要】 芳香化酶是细胞色素P450酶家族中一个成员，在体内将睾酮、雄烯二酮、16-α-羟雄烯二酮转化成雌酮和雌二醇。绝经后妇女外周循环中的雌激素水平明显下降，但乳腺癌组织里有高表达的芳香化酶，可能导致乳腺癌局部的高雌激素环境而促使肿瘤增殖。临床上根据这一特有的病理生改变，应用芳香化酶抑制剂抑制乳腺癌组织内高表达的芳香化酶活性，减少雌激素的合成，乳腺癌。
【关键词】 乳腺肿瘤 芳香化酶抑制剂
绝经后妇女卵巢停止合成雌激素，体内低水平雌激素源于雄激素在外周组织如脂肪、肝脏、肌肉、毛囊等中的芳香化酶转化而来。乳腺癌组织里有高表达的芳香化酶，可能导致乳腺癌局部的高雌激素环境而促使肿瘤细胞增殖。芳香化酶抑制剂（arimedexs，AIs）抑制该酶，减少雌激素的合成，进而抑制乳腺癌的复发和转移。
1 芳香化酶及其高表达的意义
芳香化酶是细胞色素P450酶家族中一个成员，在体内以睾酮、雄烯二酮和16-α-羟雄烯二酮为生理底物，经过芳香化作用转化成雌酮和雌二醇。敲除（bocke out）芳香化酶基因的雌性小鼠体内雌激素无法测出，呈现雄性化，其外生殖器和子宫、乳腺发育均有障碍［1］。因基因突变而使芳香化酶蛋白活性降低的女性也出现相似的表现［2］。绝经后妇女外周循环中的雌激素水平明显下降，但在芳香化酶高表达的乳腺组织，雌激素的水平可以是外周的10倍，而底物雄烯二酮是外周的8倍［3］。因此乳腺癌组织中具有高浓度的雌激素环境，促进乳腺癌的复发和转移。 Brodie等［4］报道芳香化酶表达活性和乳腺癌增殖指标PCNA具有相关性。研究显示，芳香化酶表达活性与AIs治疗敏感性也有关联［5］。临床上根据芳香化酶这一特有的病理生理学改变，用AIs治疗乳腺癌。
2 芳香化酶抑制剂的和类型。
第一代AIs氨基导眠最初作为抗癫痫药物用于临床，20世纪60年代被用于晚期激素依赖型乳腺癌，但是发现此药的选择性太差，在抑制芳香化酶的同时还广泛影响其他类固醇激素代谢过程，肾上腺皮质激素的代谢也受到影响，用此药时必须补充糖皮质激素。
第二代AIs兰他隆为肌肉注射剂型，该药选择性较好，不影响体内其他类固醇激素的代谢，使用时不需要补充糖皮质激素。但是其疗效并不优于他莫昔芬（TAM）［6］，且为肌肉注射制剂，应用不方便。
第三代AIs包括来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得）、依西美坦（阿诺新）。与第一、二代相比，第三代AIs基本达到了理想化的要求，对其他类固醇激素的代谢不产生干扰，高龄患者和一些脏器功能障碍患者的耐受性也很好。且均为口服制剂，服用方便，副作用少。依西美坦和芳香化酶不可逆转地结合并抑制其作用，使芳香化酶蛋白活性永久失活，被称为致死性AIs,为I类抑制剂；来曲唑、阿那曲唑和芳香化酶的结合是可逆的，被称为芳香化酶的竞争性抑制剂，为II类抑制剂。
3 在乳腺癌的新辅助治疗中的应用
新辅助内分泌治疗局部进展期乳腺癌和新辅助化疗一样，使一些不能手术的患者得到了手术机会，使不能保留乳房的患者得到了保留乳房机会。但是新辅助内分泌治疗在临床上应用不多，因为新辅助内分泌治疗所需要的时间较长，而且绝经后有强烈保留乳房愿望的人并不多，所以只有一些小样本资料。Ellis等［7］对324例不适合保留乳房的绝经后的患者随机分组分别给予TAM和来曲唑治疗，均使1/3以上的患者得到了保留乳房的机会，而且来曲唑治疗组的保留乳房率达到了48%，明显高于TAM组的36%（P=0.036）。
4 在乳腺癌的辅助治疗中的应用
1998年EBCTCG和NSABP-14的实验结果确定了使用TAM5年为内分泌辅助治疗激素依赖型乳腺癌的国际标准方案。大规模临床实验证实绝经后受体阳性的乳腺癌患者用AIs治疗明显优于标准方案的TAM。
著名的ATAC实验比较了阿那曲唑（瑞宁得）与TAM用于乳腺癌治疗的疗效，有21个国家381个中心的9 366例绝经后乳腺癌患者入选［10-11］。2002年中位随访33.3个月后，首次报道研究结果，显示阿那曲唑在预防乳腺癌复发和转移中较TAM有明显优势（P=0.0129）；阿那曲唑组3年无瘤生存率为89.4%，而TAM组为87.4%；潮热、体重增加、阴道流血、阴道分泌物增加、子宫内膜癌和血栓性疾病等不良反应的发生率，阿那曲唑比TAM组低，但骨折和肌肉不良反应阿那曲唑略高于TAM，原因可能在于TAM具有弱雌激素的作用，而阿那曲唑无此作用。2003年中位随访47个月后，研究结果进一步证实阿那曲唑优于TAM ［12］。
另一个著名实验BIG1-98由国际乳腺癌研究组（IBCSG）完成，比较来曲唑（弗隆）和TAM做为早期乳腺癌的辅助治疗效果［13-15］。有27个国家8 028例绝经后雌激素受体（ER）或者孕激素受体（PR）阳性的女性患者入选，中位随访26个月。2005年初IBCSG公布了结果，5年无瘤生存率来曲唑组为84.0%，TAM组为81.4%（P=0.003）。两组的绝对差异为2.6%，复发风险比（hazard ratio）为0.81，意味着来曲唑降低复发风险19%。副反应方面接受弗隆治疗的患者阴道出血、潮热潮红、子宫内膜癌以及血栓事件明显减少；骨折反应和ATAC实验结论一样，较TAM组略高。
ATAC实验和BIG1-98实验证实了一开始就用AIs作为内分泌辅助治疗的疗效明显优于TAM。但是已经确诊2~3年一直用TAM治疗的患者，换成AIs治疗是否有益？回答这个问题的实验有ITA［16］、ABCSG-8 [17]、ARNO-95 ［17］和IES实验［18］。意大利ITA实验共纳入448例绝经后受体阳性或不明的女性乳腺癌患者，中位随访28个月，比较术后辅助治疗先应用TAM 2~3年后改为阿那曲唑和持续服用TAM 5年的疗效。结论提示绝经后乳腺癌患者，5年内序贯应用TAM和阿那曲唑比单用TAM的无瘤生存率显著延长（P<0.0002）。ABCSG-8和ARNO 95分别同时在奥地利和德国进行，共纳入3 224例患者。实验内容和ITA实验相同，比较TAM和阿那曲唑序贯应用和单用TAM的疗效，实验结论和ITA结论相同。IES实验纳入4 742例绝经后受体阳性的乳腺癌患者，中位随访30.6个月，比较术后先应用TAM 2~3年后改为口服依西美坦和持续服用TAM 5年的疗效。结论和ITA实验相似，5年内序贯应用TAM和依西美坦比单用TAM无瘤生存率显著延长（P=0.00001）。
有一部分已经完成5年的TAM治疗的患者，未使用AIs治疗是否存在遗憾呢？关于AIs维持疗效的问题，M17实验［19］做了回答。M17实验由加拿大国立癌症研究院完成，比较服用5年TAM后来曲唑维持治疗与单用TAM 5年的疗效，共纳入5 178例患者，中位随访2.4年，4年的无瘤生存率分别为93%和87%（P=0.000077），得出5年TAM治疗结束后应用来曲唑治疗可以进一步提高无瘤生存率，且没有严重的毒副作用的。
因为绝经后受体阳性的乳腺癌患者用AIs进行辅助内分泌治疗的疗效优于TAM，而副反应轻微，所以AIs正在取代TAM的国际标准方案地位。2005年National Comprehensive Cancer Network（NCCN）的治疗指南根据ATAC实验结论将阿那曲唑作为绝经后乳腺癌术后辅助内分泌治疗的标准选择。2006年NCCN根据BIG-198实验结论将来曲唑也纳入标准选择。2006年NCCN绝经后受体阳性乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗指南的内容包括：1）持续使用阿那曲唑或来曲唑5年；2）服用2~3年TAM以后序贯用2~3年阿那曲唑或者依西美坦；3）服用TAM5年后, 后续强化来曲唑5年；4）各种原因不能承受AIs治疗的患者，仍然可以用TAM治疗5年。
5 尚需解决的问题
AIs已经广泛地应用于临床，但是尚有以下疑问，需要更多的循证医学证据解决。1）ATAC实验和BIG1-98实验均证实了第三代AIs阿那曲唑和来曲唑绝经后乳腺癌效果明显优于TAM，但ATAC实验组分析阿那曲唑治疗淋巴结阳性的患者与TAM相比没有明显优势［11］；而BIG1-98实验的结论刚好相反，对于淋巴结阳性接受过化疗的患者来曲唑的疗效优势更加明显［14］。所以推测不同的AI可能对于不同状态患者具有不同疗效。其作用机制有何不同？如何使用才能使不同状态的患者获得最好疗效？2）AIs已经成功运用于绝经后的乳腺癌患者，既往所有的临床研究也均是针对绝经后患者。用卵巢去势的药物可以使绝经前患者的卵巢功能暂时失去功能，造成假绝经的状态［20］，那么AIs是否可以和卵巢去势药物联合运用于绝经前的患者以及怎样使用？3）已经证实应用AIs除了骨折和肌肉不良反应之外，其他副反应远较TAM轻微。但长期使用有无严重副反应？
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