肿瘤分子靶向治疗进展
【关键词】 肿瘤分子靶
对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。近数十年来化疗主要使用细胞毒性药物，研究人员一直在试图寻找新的化疗药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，尽管在这方面的研究耗费巨大，但进展却非常缓慢。此外，机体对化疗药物的耐药性也使其疗效进一步降低。由于多年来无法提高传统治疗方法的疗效，使癌症研究人员努力寻找一条治疗癌症的全新途径。
近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，这些研究通过对调节细胞增殖和转移通路的深入了解，发现了新的肿瘤治疗靶点，并进一步促进了靶向治疗的，新的抗肿瘤药物的数量不断增加，在目前正在进行临床试验的抗肿瘤药物中，有近一半是血管生成抑制剂。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。
1 血管生成与肿瘤发展
人类肿瘤大多数是上皮组织来源，正常上皮细胞向肿瘤细胞的恶性转化是一个非常复杂的多步骤过程。所有肿瘤发生都需要有部分基因突变，通常需要涉及多种基因如原癌基因、抑癌基因以及调节细胞周期的基因。一旦细胞失去对生长与分裂的正常控制，就会大量增殖形成初始肿瘤灶，在这一阶段肿瘤通常比较小，其营养通常由临近的血管弥散供应，随着肿瘤细胞数目的增加至107以上或肿瘤灶逐渐增大至2 mm3时，弥散作用就不能满足肿瘤的生长需要［2］，癌肿开始缺乏营养成分如氧和葡萄糖，这时肿瘤内部微环境中内皮抑制因素与血管生成刺激因素之间的平衡打破，血管生成机制开始启动，而这一机制与肿瘤的血管靶向治疗密切相关［3］。尽管有证据表明这一机制可能与肿瘤细胞发展过程中的不可逆转变有关，更多研究表明血管生成是在肿瘤形成过程中由于缺乏氧和其他营养成分的微环境所诱导形成的，例如许多正常细胞在缺氧的情况下会释放血管内皮生长因子（VEGF）。血管生成机制启动后，新生血管进入肿瘤以维持肿瘤的生长和发展。此外，肿瘤中的新生血管由于其排列紊乱和不成熟的特性，使肿瘤细胞容易发生播散和转移［4］。
2 肿瘤血管生成抑制剂
肿瘤的生长需要血管生成，抗血管生成可以成为有效的抗癌策略，这一观点已经提出多年，但直至20世纪90年代才由Folkman等学者大力提倡［2,5］，随后关于血管生成的研究逐渐增多，并取得了关键性进展。有两个观点促进了肿瘤抗血管生成的研究，第一：健康成人一般新生血管较少，因此通常认为抗血管生成副作用较小；第二：血管生成过程中所涉及的内皮细胞是正常细胞，不存在基因组不稳定性，这就意味抗血管生成治疗不太会产生耐药性。许多癌症引起的死亡是由于肿瘤发生了转移，一旦肿瘤转移超出局部区域，手术和放疗就难以发挥作用而需要进行全身系统性治疗，Weidner等研究表明血管生成活性与肿瘤转移密切相关［6］，抗血管生成可以将转移性病灶作为重要作用靶点发挥疗效。
大量研究证实VEGF是肿瘤血管生成调节的关键因素［7］，VEGF是内皮细胞的特异性生长因子，在血管生成活跃组织（如肿瘤、伤口、女性生殖道组织等）以外较少表达，因此VEGF可以作为抗血管生成的关键分子靶点。目前普遍认为VEGF诱导血管生成是由VEGF与位于血管内皮细胞表面的VEGF受体２（VEGFR?2）结合所介导，VEGF与VEGFR?2结合后引起VEGFR?2形成二聚体诱使酪氨酸激酶（TK）介导的磷酸化，并进一步激活相关下游信号转导通路。Ferrara等研究表明VEGF的封闭型抗体可以抑制大鼠中人种植性肿瘤的生长［9］，这一结果促进了抗VEGF复合物作为抗癌药物的发展，包括抗VEGF抗体如Bevacizumab（Avastin）以及抑制VEGFR?2酪氨酸激酶活性的小分子制剂［9,10］。
3 新的抗肿瘤药物的关键分子靶点
血管生成是目前研究的热点，VEGF和VEGFR?2都是靶向治疗的关键分子，除此之外还存在其他新的抗癌药物和靶向治疗的关键分子如表皮生长因子受体EGFR (HER?1)和相关受体HER?2、Bcr?Abl、c?Kit和CD20等［11］。目前临床上已经批准或正在进行临床试验的分子靶向药物可以分为两类：单克隆抗体和小分子TK酶抑制剂，单克隆抗体可以使特定癌细胞过度表达的受体封闭［12］，而与TK酶活性有关的跨膜受体则是调节肿瘤或肿瘤血管生长的调节因子，TK酶抑制剂的作用位点就在TK酶与这些受体的ATP酶结合点上［13］。目前临床上应用的单克隆抗体有Bevacizumab（抗VEGF抗体）和Cetuximab（抗EGFR抗体）用于结直肠癌［14］、Herceptin(抗HER?2抗体)用于乳腺癌［15］、Rituximab(抗CD20抗体)用于B细胞非霍杰金淋巴瘤［16］；小分子TK酶抑制剂有Gefitinib(Iressa EGFR抑制剂)用于非小细胞肺癌［17］、Glivec(c?Kit抑制剂)用于慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质瘤［18］。
分子靶向药物具有选择性作用，作用于单个靶点的药物可能具有较好的耐受性［9］，因此增加了联合用药的可能，然而单靶点药物的有效性更易导致肿瘤耐药［13］，因此长期抗肿瘤治疗需要一种能作用于多条通路多个靶点的单分子药物或多个单靶点药物的序贯联合应用。前者例如ZD6474可以抑制肿瘤中两条关键通路：VEGF依赖的肿瘤血管生成和VEGFR依赖的肿瘤细胞增殖［19］。分子靶向药物还可以与其他抗癌方法如化疗、放疗等结合而没有显著增加毒性作用。
4 靶向治疗的临床应用
分子靶向药物的临床应用或评价可以了解在多大程度上可以实现靶向治疗的预期疗效，最近Bevacizumab在晚期转移性结直肠癌中的成功应用证明了抗VEGF途径治疗作用，Hurwitz等比较了Bevacizumab联合IFL方案(伊列替康、5?FU和亚叶酸钙)与单用IFL方案治疗晚期结直肠癌患者的疗效，Bevacizumab联合IFL方案的中位生存期为20.3个月，而单用IFL方案的中位生存期为15.6个月［20］，这一结果不仅证明了VEGF信号通路可以作为癌症治疗的有效靶点，同时也证明了分子靶向治疗在临床上可以获得较好疗效，使患者能从中获益，Bevacizumab和其他分子靶向药物对早期肿瘤的作用还有待更多的临床试验。这些药物与其他抗肿瘤方法或分子靶向药物之间的联合应用可能是最适宜的治疗策略，Hurwitz等研究表明Bevacizumab只有与细胞毒性药物联合使用才有显著的临床作用，单独使用时疗效较差［20］。研究人员推测Bevacizumab不仅可以抑制肿瘤新生血管形成而且可以通过去除多余的VEGF使肿瘤血管“正常化”，增加血流量使随后应用的细胞毒性药物能发挥出更为有效的作用［21?22］。抗血管生成治疗如何发挥其抗肿瘤的确切机制以及在如何设计最佳的治疗方案等方面还有许多问题有待进一步研究。
5 靶向治疗的研究展望
临床试验证实Bevacizumab可以抑制但却不能完全阻止肿瘤的生长，抗血管生成治疗为何无法获得更为长期的疗效甚至是治愈肿瘤呢？这一问题无疑非常复杂，一个可能的解释是VEGF不是肿瘤产生的唯一的血管生成因子，事实上许多研究结果已经表明多数肿瘤可以产生多种血管生成因子如胰岛素样生长因子1(IGF?1)、肿瘤坏死因子α（TNF?α）、转化生长因子β（TGF?β）等［23?24］，肿瘤内不同压力因素可以诱导产生不同的血管生成因子，例如缺氧可以诱使VEGF的产生［25］，而氧化剂除诱使VEGF产生外还可以诱使强烈血管生成剂IL?8的产生［26］。Brown等研究表明在大鼠膀胱癌模型中，封闭型抗VEGF抗体可以使肿瘤缩小50%，而在大鼠饮用水中同时加入氧化剂则可以使肿瘤消失［27］。
另一种引起关注的抗癌方法是肿瘤血管靶向治疗［28］，作用靶点也是血管内皮细胞，与抗血管生成治疗相比其策略是破坏肿瘤血管而不是抑制新生血管形成，这两种方法可以联合使用，肿瘤血管靶向治疗可以破坏肿瘤血管使肿瘤崩解，然后长期使用抗血管生成药物可以抑制肿瘤的再生长。
能否给患者带来临床益处是评价任何一种靶向药物成功与否的最终依据，在目前有关抗血管生成药物的临床试验中，需要有一种快速有效的生物标志物来提高试验设计以确定药物的剂量并监测临床反应。Miller等复习了一系列有关肿瘤血管显影技术的，肿瘤血管显影技术包括正发射成像（PET）、机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、超声和光显影等，文献指出这些方法目前已经在临床中使用并讨论了哪些方法在监测肿瘤治疗反应方面较为敏感，这些技术将成为评价新药物临床有效性的重要辅助工具［29］。
目前临床上已经有多种靶向治疗药物正在使用，既有针对肿瘤细胞的也有针对肿瘤血管的，然而分子靶向治疗还存在很多挑战，靶向治疗的许多方面有待进一步明确，包括治疗方案的合理设计、如何与传统抗肿瘤方法的联合应用、靶向治疗药物之间联合应用以及如何识别那些可能对靶向治疗起作用的肿瘤类型和患者，以利于肿瘤患者的个体化治疗。
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