吉西他滨联合顺铂治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤

                作者：洪卫 范云 张沂平 余新民 郭勇 马胜林  

【摘要】  　　目的 评价吉西他滨联合顺铂复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性。方法 31例复发或难治性淋巴瘤接受吉西他滨联合顺铂方案化疗：吉西他滨1000mg/m2第1天和第8天，顺铂25mg/m2第1～3天，21d为1个周期。结果 31例患者中完全缓解4例, 部分缓解13例, 有效率54.8%。肿瘤中位进展（TTP）时间4.5个月，1年生存率32.3％。毒性反应主要为血液学毒性和恶心呕吐反应。结论 吉西他滨联合顺铂方案是治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤安全、有效的化疗方案。

【关键词】  吉西他滨 顺铂 非霍奇金淋巴瘤

　　【Abstract】  Objective  To evaluate the efficacy and safety of a combination of gemcitabine plus cisplatin in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma. Methods  31 patients with relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma were treated by gemcitabine 1000mg/m2 on D1,D8 and cisplatin 25mg/m2 on D1～3.Cycles were repeated every 21 days. Ressults  Of 31 assessable patients, an overall response rate of 54.8% was observed, including 4 complete response and 13 patial response. Median time to progression was 4.5 months, and 1-year survival rate was 32.3%. Toxicity mainly included myleosuppression, nausea/vomiting. Conclusions  Gemcitabine plus cisplatin chemotherpy regimen is safe and effective for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma.

　　【Key words】  Gemcitabine  Cisplatin  Lymphoma  Non-Hodgkin's  Drug treatment
   
　　CHOP方案，即环磷酰胺(CTX)+阿霉素(ADM)+长春新碱(VCR)+强的松是治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的标准化疗方案，但不能缓解或缓解后复发约70％［１］。对这约70％的患者，需采用挽救方案治疗，但目前尚无标准方案。作者对31例复发或难治性侵袭性NHL采用吉西他滨联合顺铂治疗，收到了较好的效果。

　　1  资料与方法 
  
　　1.1  一般资料  本组31例均为2005年1月至2007年4月本中心收治的复发性或难治性侵袭性NHL，其中男20例，女11例，年龄20～72岁(中位46岁)；T细胞来源9例，B细胞来源17例，未能分类5例。临床分期Ⅱ期5例，Ⅲ期17例，Ⅳ期9例。乳酸脱氢酶正常10例，升高21例。有B症状8例。所有患者至少已接受2种其它化疗方案化疗，平均2.8种方案，主要有CHOP、CHOPE、RCHOP、MINE、DICE、DHAP。PS评分：0分4例，1分16例，2分11例。复发性26例，难治性5例。

　　1.2  治疗方法  吉西他滨1000 mg/m2第1和第8天30min静脉滴注，顺铂25mg/m2(溶解于0.9%生理盐水) 第1～3天静脉推注，21d为1个周期。化疗前常规予5－HT3受体阻滞剂预防性静脉推注。

　　1.3  疗效评价  治疗后定期体检及复查胸片、B超、CT或MRI等，进行病灶测量、评估及对有效者进行疗效确认。客观疗效评价按WHO的实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展(PD)，CR＋PR为有效。

　　1.4  毒性反应评价  按NCIC-CTG推荐的标准进行评价。化疗过程中每周复查血常规，每周期化疗前复查血常规、肝功能、肾功能、心电图等。详细记录并分析化疗过程中出现的毒性反应，并及时进行评价。

　　1.5  统计学方法  用SPSS11.0统计软件分析，生存率按Kaplan－Meier法。

　　2  结果

　　2.1  临床疗效  31例中最少完成2个化疗周期，最多6个，平均3.8个，全组共完成118个周期全身化疗。近期疗效：CR 4例，PR 13例，SD 8例，PD 6例，完全缓解率12.9％（4/31），总有效率（CR＋PR）54. 8%（17/31）。复发性病例有效率57.7％（15/26），难治性有效率40％（2/5）。

　　2.2  毒性反应  主要为血液学毒性。3～4级白细胞减少占38.7％（12/31），粒细胞减少性发热占16.1％（5/31）；3～4级血小板减少占12.9％（4/31），2例进行输注血小板，未见出血现象；3～4级贫血占9.7％（3/31），予以输注红细胞。一旦出现3～4级白细胞减少或3/4级粒细胞减少即予粒细胞集落刺激因子治疗。非血液学毒性主要为3～4级恶心呕吐占16.1％（5/31），其它主要为皮疹、乏力、便秘、流感样综合症、脱发、肝肾功能损害，均为1～2级，无化疗相关死亡。共有5例出现化疗延期。

　　2.3  随访  随访截至时间2007年10月，失访3例，随访率90.3％（28/31），中位肿瘤进展时间4.5个月（2～26个月），1年生存率32.3%。难治组无一例生存期超过1年。

　　3  讨论
   
　　复发或难治的侵袭性ＮＨＬ的仍是当前恶性淋巴瘤治疗的难题。目前常用的二线挽救化疗多选择不含蒽环类药物，常用的主要有异环磷酰胺、米托蒽醌、足叶乙甙、顺铂、阿糖胞苷等，这些药物与蒽环类药物存在非交叉耐药性，且这些药物单独或联合应用对NHL的疗效相对较好。所组成的化疗方案有MINE、ICE/DICE、EPOCH、DHAP/ESHAP等，这些挽救方案治疗复发、耐药的侵袭性NHL有效率40％～70％，远期生存率＜10％［2～5］。新药治疗可能是一个方向。
   
　　吉西他滨是一种新型抗嘧啶核苷酸代谢化疗药物。Foss? 等［６］报道吉西他滨治疗复发或难治性NHL，单药有效率20％。Crump 等［７］采用吉西他滨联合顺铂、地塞米松二线治疗51例复发或难治性NHL，完全缓解率16％，总有效率49％，＜66岁的35例患者中22例能进行干细胞移植。目前国内报告吉西他滨治疗复发、难治性NHL的较少。马树东等［8］和谢家印等［9］报道的含吉西他滨联合化疗治疗复发或难治性NHL，有效率分别为73.3%和75%，但他们的样本都较小，分别为15例和20例，且未报道生存情况。本资料有效率53. 1%，明显高于单药有效率，提示联合顺铂有一定价值，与Crump等报道的有效率49％相仿，但低于国内报道的有效率，这可能与如下因素相关：（１）他们的样本相对较小，可能存在一定的偏倚；（２）与本组患者普遍都是至少经历二线治疗，药物诱导相关耐药的患者比例高；(3)与肿瘤负荷比较大有关，本组83.9％（26/31）的患者分期为Ⅲ期和Ⅳ期，病期比较晚，67.8％（21/31）的患者乳酸脱氢酶升高占也提示这点。
   
　　本研究的随访结果提示，耐药病例的有效率低，且无一例生存时间超过1年，对这部分患者，与靶向药物联合治疗可能是一个发展方向。Rodríguez 等［１０］采用吉西他滨联合奥沙利铂方案的基础上联用美罗华，治疗14例复发或难治性套细胞淋巴瘤，完全缓解率高达64.3％（9/14），1年生存率58％，缺点是费用昂贵，国内患者大多难以承受。
   
　　综上所述，吉西他滨联合顺铂方案是治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤是安全、有效的化疗方案，其远期疗效尚需进一步观察。

【文献】
  　　1 Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S,et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med,1993,328(14):1002～1006.

　　2 Rodriguez MA,Cabanillas FC,Hagemeister FB,et al. A phase II trial of mesna/ifosfamide, mitoxantrone and etoposide for refractory lymphomas. Ann Oncol,1995,6(6):609～611.　

　　3 Coleman M, Leonard J, Shuster MW, et al.DICE (dexamethasone, ifosfamide, cisplatin, etoposide) infusional chemotherapy for refractory or relapsed non-Hodgkin's lymphoma (NHL).Eur J Haematol, 2001,64:41～45.

　　4 Wilder DD, Ogden JL, Jain VK.A multicenter trial of infusional etoposide, doxorubicin, and vincristine with cyclophosphamide and prednisone (EPOCH) in patients with relapsed non-Hodgkin's lymphoma.Clin Lymphoma， 2001,1(4):285～292.

　　5 Olivieri A, Brunori M, Capelli D, et al.Salvage therapy with an outpatient DHAP schedule followed by PBSC transplantation in 79 lymphoma patients: an intention to mobilize and transplant analysis.Eur J Haematol， 2004,72(1):10～17.

　　6 Foss? A, Santoro A, Hiddemann W, et al.Gemcitabine as a single agent in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol， 1999,17(12):3786～3792.

　　7 Crump M, Baetz T, Couban S, et al.Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG)， Cancer， 2004,101(8):1835～1842.

　　8 马树东， 盛信秀， 罗荣城，等. 盐酸吉西他滨治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤. 中华肿瘤杂志，2002,24,(6):619～621.

　　9 谢加印，王东，向德兵，等. 泽菲联合奥沙利铂治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤临床观察. 肿瘤防治杂志，2005，23（12）：1814～1816.

　　10 Rodríguez J, Gutierrez A, Palacios A，et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: An effective regimen in patients with refractory and relapsing mantle cell lymphoma.Leuk Lymphoma， 2007，48(11):2172～2718.