榄香烯联合氟脲嘧啶/紫杉醇治疗进展期胃癌的临床观察
【摘要】 目的 观察榄香烯乳联合氟脲嘧啶/紫杉醇进展期胃癌的临床疗效。 方法 60例进展期胃癌随机分为两组，各30例。单纯化疗组：紫杉醇175mg/m2 静滴 第1天，加5-Fu 400mg/m2 静推 第1～2天，加亚叶酸钙 200mg/m2 静推 第1～2天，加5-Fu600mg/m2 维持22h 第1～2天, 21d为1个周期，共4～6个周期。联合化疗组：化疗方案同单纯化疗组，另加榄香烯600g静滴第1～14天。观察两组病人疗效、不良反应、免疫功能和生活质量改善情况。 结果 联合化疗组有效率56.7%,单纯化疗组有效率50%；疾病进展时间联合化疗组(6.99±1.76)个月，单纯化疗组(6.25±1.65)个月；平均生存时间联合化疗组(11.38±2.14)个月，单纯化疗组(10.62±1.44)个月。疾病进展时间和平均生存时间，两组差异均无显著性。联合化疗组3～4度中性粒细胞减少、白细胞总数减少、神经毒性反应均低于单纯化疗组(P<0.05)。生活状况改善率联合化疗组80%，单纯化疗组53.4%，差异有显著性(P<0.05)。CD3、CD4及CD4/CD8，在2个周期化疗后，两组差异有显著性(P<0.05)。 结论 榄香烯乳联合氟脲嘧啶/紫杉醇化疗治疗进展期胃癌,能够减轻化疗毒副作用，改善生活质量，提高免疫功能。
【关键词】 进展期胃癌 榄香烯 化疗 不良反应
【Abstract】 Objective To study the therapeutic effects of treating progressive gastric cancer with Elemenum Emulsion combined with Fluorouracil/Paclitaxel. Methods 60 patients of progressive gastric cancer were divided into 2 groups randomly with 30 in each ,one with single chemotherapy : Paclitaxel 175mg/m2 i.v. drop ,day 1 , 5-Fu 400mg/m2 day 1-2, Calcium Folinate 200mg/m2 i.v.,day1-2, 5-Fu 600mg/m2 civ 22h ,day 1-2, every 3 weeks′4 cycles, the other group was combination chemotherapy group , the chemotherapy was the same ,plus Elemenum Emulsion 600g i.v. drop ,day 1- 14. The therapeutic effect 、side effect 、change of immune function and life quality were observed .Results The effective rate was 56.7% in combination chemotherapy group and 50% in single chemotherapy group ;time to disease progression was (6.99±1.76) months in combination chemotherapy group and 6.25±1.65 in single chemotherapy group . There was not significant difference in time to progression and average live time between the two groups . Incidence of grade 3/4 neutropenia、leucocytopenia、neurotoxic reaction were all lower in combination chemotherapy group than those in single chemotherapy group (P<0.05).The rate of life quality improvement was 80% in combination chemotherapy group and 53.4% in single chemotherapy group (P<0.05).There was significant difference in CD3、CD4、CD4 and CD8 between the two groups after two cycles of chemotherapy(P<0.05) . Conclusions Treating progressive gastric cancer with Elemenum Emulsion combined with Fluorouracil/Paclitaxel can release the side effects of chemotherapy and improve life quality.
【Key words】 Progressive gastric cancer Elemenum Emulsion Chemotherapy Side effect
由于胃癌早期缺乏典型症状，70%以上的病人被确诊时已属于进展期胃癌而失去根治性手术的机会，其中位生存期仅为6个月［１］。如何提高进展期胃癌病人化疗疗效，减轻毒副作用，改善生活质量，延长生存时间成了研究的方向。作者采用榄香烯注射液联合氟脲嘧啶(5-Fu)/紫杉醇方案治疗进展期胃癌，以期提高化疗疗效、减轻不良反应，提高生活质量和免疫功能。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2004年1月至2005年12月，根据本院腹部螺旋CT、B超、上消化道钡餐造影、胃镜等检查诊断为进展期胃癌60例，随机分为联合化疗组和单纯化疗组。联合化疗组：男17例，女13例，年龄35～70岁(平均52.6岁)；KPS评分≥70分 20例，51～69分 10例；未/低分化腺癌10例，中/高分化腺癌8例，印戒细胞癌3例，黏液腺癌9例。单纯化疗组：男16例，女14例，年龄32～72岁(平均52.8岁)；KPS评分≥70分 18例，51～69分 12例；未/低分化腺癌11例，中/高分化腺癌9例，印戒细胞癌3例，黏液腺癌7例。两组病人基本情况差异均无显著性，具可比性。
1.2 治疗方法 单纯化疗组：紫杉醇175mg/m2 静滴 第1天，加5-Fu 400mg/m2 静推 第1～2天，加亚叶酸钙200mg/m2 静推 第1～2天，加5-Fu 600mg/m2 维持22h 第1～2天；21d为1周期，完成4～6个周期化疗。联合化疗组：化疗方案(包括治疗周期)与单纯化疗组相同，另加榄香烯乳600mg 静滴 第1～14天。 紫杉醇用药前12h口服地塞米松10mg；用药前6h再口服地塞米松10mg, 用药前30～60min给予苯海拉明20mg肌注、静注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg；化疗前30min予昂丹司琼8mg静脉推注。同时，根据两组病人病情，予以粒细胞集落刺激因子治疗；化疗期间均采用深静脉置管（颈内静脉置管或PICC置管），并常规护理置管。
1.3 不良反应 化疗不良反应主要为中性粒细胞减少、消化道反应、神经毒性、手足综合征等，根据NCI-CTCAE 第3版进行分级(1～4度)。
1.4 疗效评价 根据实体瘤疗效评价标准RECIST评估疗效，完全缓解（CR）：所有病灶完全消失，持续4周以上，无新病灶出现；部分缓解（PR）：目标病灶的最长径之和与基线相比至少减少30%，非目标病灶缩小或稳定，且无新病灶出现；稳定（SD）：目标病灶达不到CR、PR或疾病进展的标准，非目标病灶无进展，且无新病灶；进展（PD）：目标病灶的最长径之和与治疗开始后记录到的最小目标病灶最长径之和相比，增加≥20%，和/或出现1个或多个新病灶，和/或非目标病灶进展。 行为状态评分按KPS记分标准，改善：治疗后KPS评分较治疗前增加>10分；减退：治疗后KPS减少>10分；稳定：增加或减少≤10分。两组T淋巴细胞总数和亚群在完成2个周期化疗后第14天检查。
1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件。组间疗效比较行χ2和配对t检验。
2 结果
2.1 化疗疗效 联合化疗组病人共完成122个周期，单纯治疗组共112个周期。根据2个周期给药后的第2周末复查腹部螺旋CT等，并测量病灶变化情况。按RECIST疗效评定标准,两组均无CR病例，联合化疗组PR 17例，SD 6例，PD 7例，有效率(CR+PR)56.7%(18/30)；单纯化疗组PR 15例，SD 17例，PD 8例，有效率(CR+PR)50%(15/30)。两组差异无显著性(P>0.05)。联合化疗组疾病进展时间(6.99±1.76)个月，平均生存时间(11.38±2.14)个月，单纯化疗组分别为(6.25±1.65)个月和(10.62±1.44)个月，两组差异无显著性(P>0.05)。
2.2 不良反应 见表1。两组病人中1～2度毒性反应发生率差异无显著性，3～4度中性粒细胞减少、白细胞总数减少及神经毒性反应差异均有显著性(P＜0.05)。
表1 两组毒副作用比较（略）
注：与单纯化疗组比较，*P<0.05
2.3 生活质量 联合化疗组病人生活状况改善24例(80%),稳定5例(16.7%),下降1例(3.3%)；单纯化疗组改善16例(53.4%),稳定9例(30%),下降5例(16.7%)。两组病人经过，生活质量均有明显改善,并且联合化疗组改善率优于单纯化疗组(P<0.05)。
2.4 免疫功能 完成2个周期化疗后，检查T淋巴细胞总数和亚群。联合化疗组CD3（66.38±2.48）%，CD4 （31.48±2.16）%，CD4/CD8 （1.47±0.58）；单纯化疗组CD3 （60.62±1.62）%，CD4 （27.25±1.96）%，CD4/CD8 （1.33±0.96）。两组比较，差异均有显著性(P<0.05)。
3 讨论
榄香烯注射液是从姜科多年生草本宿根植物温郁金(莪术)根茎中提取精制而成的，其主要成分莪术，辛散苦泄温通，既能破血逐瘀，又能行气消积止痛，主要用于气滞血瘀所致的瘕积聚、心腹瘀痛及食积腕腹胀痛等证。我国古代很早就有莪术治胃病及腹部病变的记载。《日华子本草》上对莪术有“治一切气，开胃消食……消瘀血，止扑损痛……”的论述；《本草图经》对莪术的描述是:“今医家治积聚诸气为最要之药。”榄香烯从姜科植物温郁金中提取的抗癌有效成分中，主要生物学活性为降低肿瘤细胞有丝分裂能力，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长。药理实验表明，腹腔注射榄香烯注射液对肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质合成有明显的抑制作用［２］。该药还能直接作用于细胞膜，使肿瘤细胞分裂，可以改变和增强肿瘤细胞的免疫原性，诱发和促进机体对肿瘤细胞的免疫反应［３］。古代经验及研究均证实，榄香烯注射液具有抗癌作用。
5-Fu作为消化道肿瘤的化疗有效药物之一，已经历了近半个世纪，而紫杉醇则是一种新型的抗微管药物,它可以促进微管蛋白装配成微管,并抑制微管解聚,导致微管束的排列异常,使纺锤体失去正常功能而导致细胞死亡,同时还具有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。美国MD Anderson癌症中心的学者率先用紫杉醇治疗胃癌取得了良好疗效［４］。国外报道紫杉醇治疗晚期胃癌,单药疗效17%～23%,联合用药疗效50%～60%,中位生存时间(11～12)个月［５］。紫杉醇联合5-Fu治疗晚期胃癌,RR 65.5%,其中CR 24.1%,中位生存时间12个月,51.7%的病人获得临床益处［６］。
国内已有学者对榄香烯联合化疗治疗胃癌作了一些研究。银正民等［７］报道，榄香烯联合5-Fu方案治疗晚期胃癌，有效率41.2%，优于丝裂霉素加5-Fu方案(有效率为32.3%)，对晚期胃癌有较好疗效而血液毒性较低。本研究观察了榄香烯联合5-Fu和紫杉醇，与单用化疗治疗进展期胃癌的疗效、毒副作用、生活质量及免疫功能的比较，结果显示联合化疗组有效率56.7%,单纯化疗组50%；联合化疗组疾病进展时间和平均生存时间差异均无显著性(P>0.05)；联合化疗组3～4度中性粒细胞减少和白细胞减少以及神经毒性反应较单纯化疗组明显减少(P<0.05)；联合化疗组生活状况改善率较单纯化疗组改善率明显(P<0.05)；两组T淋巴细胞总数和亚群检测结果显示CD3，CD4及CD4/CD8在两个周期化疗后有显著差异。表明榄香烯联合5-Fu和紫杉醇方案明显减低了化疗相关的不良反应，改善了病人的生活质量，同时提高了肿瘤病人在化疗后的免疫功能，对晚期胃癌的治疗起到了积极的作用。
综上所述，榄香烯乳联合5-Fu和紫杉醇方案对于进展期胃癌安全有效，并且可以减轻化疗引起的血液学及神经毒性反应，改善病人生活质量，提高免疫功能，值得扩大临床样本、延长随访时间，做进一步的临床研究。
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1 彭淑牖. 晚期胃癌不要轻易放弃手术切除的机会.实用外科杂志，2001，21(7):400～401.
2 周际昌编.抗癌药物的临床应用.北京：化学出版社，2001.155～156.
3 钱军,秦叔逵.抗癌新药-榄香烯的药理与临床.中国肿瘤临床,1996,23(6):453～455.
4 Ajani JA, Fairweather J, Dumas P, et al. Phase Ⅱ study of taxol in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer J Sci Am, 1998, 4(4):269～276.
5 Ohtsu A, Shirao K, Miyata Y, et al. A phaseⅡstudy of three-hour infusion paclitaxel in patients with advanced gastric cancer. Proceeding of ASCO,2000,19:303a
6 Murad AM, Petroianu A, Guimaraes RC,et al. Phase Ⅱ trial of the combination of paclitaxel and 5-FU in the treatment of advanced gastric cancer: a novel ,safe, and effective regimen. AMJ Oncol,1999,22(6):580～585.
7 银正民，张英.榄香烯乳氟脲嘧啶方案治疗晚期胃癌对照研究.中国肿瘤临床，1996, 23 (11): 810～812.
