抗抑郁药物研究中的安慰剂效应评价

                    作者：周小东 刘知源 丁永涛  

【关键词】  抑郁症；抗抑郁药物；安慰剂效应；效果评价

    持续几十年的随机临床研究（RCTs）为抑郁症的临床奠定了较为可靠的经验性基础，也为新型抗抑郁药提供了可性的依据。在方法学上，有双盲安慰剂对照研究结果，具有精辟的结论。但是，设计一组有安慰剂对照的方法，其本身只是一种实验性工具，就临床医生而言，安慰剂效应的发生，至少是因为部分患者对某些治疗存在有非特异性的效应因素，这种效应则被称之为“安慰剂效应”，其中包括患者所期望的有利于病情转归的心理因素、病情的缓解以及存在于治疗相关的躯体其他系统对疗效的有利影响因素等。本文对如何评价抗抑郁药物研究中的安慰剂效应综述如下。

　　1 安慰剂效应的治疗效果比例
    　　
　　针对各种类型心境障碍的治疗，安慰剂效应的治疗效果比例涉及多方面的影响。近期的几项有关抗抑郁剂的、meta?分析的随机临床研究（RCTs）结果均体现在“治疗效益”方面的约占2/3［1～5］，其实这是一种“假性疗效反应”。同样，安慰剂效应的焦点也体现在心理治疗方面，常用于药物合并安慰剂治疗伴发有心境障碍的患者。伴有重症抑郁障碍的门诊患者使用人际关系治疗和认知行为治疗的疗效与抗抑郁剂疗效相当［6～9］。这说明针对安慰剂的期待治疗效果与接受心理治疗患者疗效的2/3相当。目前，与此观点一致的是，RCTs和单独应用心理治疗的疗效与联合应用安慰剂治疗的结果相比较，其结论均是在患者病情急性期和预防复发时的观察结果［10，11］。在了解上述安慰剂效应发生的比例后，临床医生在首选药物治疗时应当权衡一下利弊，心理治疗或安慰剂治疗或许能成为有效的、可选择的、或合并的治疗手段之一。

　　2 安慰剂效应和非安慰剂效应（活性治疗效应）的平衡观点

    医生和研究人员应该了解安慰剂效应，可以告知被试人员某些反应的出现是安慰剂反应，而不是治疗反应，说明了疾病的严重程度不重，预后较好。另一方面，临床医生还要仔细留意药物对躯体的损伤性反应，而不仅仅关注药物的治疗效应。有时，临床医生往往低估了药物安慰剂效应的重要性，却过高估计了药物的治疗活性，尤其是新药的临床开发过程之中，在期待性心情的影响下，干扰了观察人员的理性判断。以往，临床医生在所接受的中，都被告知在RCTs研究中的安慰剂反应的发生率大约是33%。例如，抗抑郁剂的安慰剂效益就占有近一半左右的安慰剂效应。但是，近十几年来这一结果在精神科临床研究中并不符合现实［3］。实际上，在抗抑郁剂的RCTs中，安慰剂效应自1970年以来，一直就是上述比例的2倍，现在多数人认为是40%或者更高些。在某些意向性研究样本中，抗抑郁剂的有效性只有10%～20%［2～5］。

　　3 有关安慰剂效应的观点变化及存在的问题
    　　
　　研究中所使用的安慰剂，其化学结构特性十几年没有多少变化（糖丸），但安慰剂效应却有逐年上升的趋势。对这种结果的解释最有可能的原因是近期RCTs中的抑郁症患者与20世纪70年代的患者有相当大的差别。这种变化的趋势可能在以下几方面影响了治疗的预后。（1）患者和研究人员对疗效的预期性增高。（2）研究时入组患者的病情严重程度不如以往严重，临床表现也趋于简单化，复杂病情的患者被排除在外。多数研究中的患者是在门诊进行的，对可变因素的控制较以往不宜掌握。（3）在初级的医疗机构中，患者或疑似患病者容易能获得相对便宜、安全的抗抑郁药物，使得入组时的病情已被干扰。另外，患者既往接受过有效治疗的，都不愿在随后的有安慰剂对照的RCTs中再入组接受研究。假如研究人员希望有较高安慰剂效应的人员入组的话，就可以由于高期待型的影响，加上疾病的严重性低/复杂性不高，那么单纯型治疗效果的关联性就不会太强，也就是说药物的治疗效果就不显著，结论就会产生偏差［13～15］。为了尽可能避免安慰剂效应对药物疗效观察的影响，应该向参与研究的患者明确询问下述问题：（1）您是否患有一种疾病，该疾病影响到了您的工作能力？您愿意参与这样一项研究，该研究有50%的机会接受安慰剂治疗的观察？（2）您愿意将这项研究向您的配偶或其他亲属推荐吗？（3）您愿意劝说您的一位长期接受治疗的患者朋友也参加这种研究类型？事实上，在入组研究的患者中，对这些问题的回答往往是否定的，这就难免在分组时无法控制安慰剂效应的影响。另外，研究的设计者还要充分考虑谁参加抗抑郁剂的有安慰剂对照的研究，以便排除研究人员的偏见使结论的不公正性。一般来说，研究的最大难处在于如何去发现能参加这些研究的、非典型表现的、被试人员。
    　　
　　除了上述的一般问题外，研究中还涉及在对照组中使用安慰剂的道德伦理问题，因为此时的研究组患者却能真正使用治疗抑郁症的药物，而安慰剂组患者使用安慰剂治疗，是否对疾病“置之于不顾”［16～17］。
    　　
　　总之，目前最有争议的是关于安慰剂在对照研究中可能带来一定的危险性，安慰剂组患者的病情变化和安全性难以得到保障，为此，研究人员可能有意识地将病情严重程度较轻的患者划入安慰剂组。但是，一种新的治疗方法（新药临床验证）的益处则应当是在任何时候都能显现出临床疗效的可评估性和可观察性。这种矛盾在目前还没有反映出患者利益团体、研究人员、中间代理人员（药物开发商）的主流观点［18］。结果是对一些特殊的抑郁症案例在研究观察之后总是夸大了药物治疗起效的延迟效益，大约为6 w～8 w。例如：Khan等［19，20］进行的一项荟萃分析（meta?analyses）证明，有安慰剂对照的RCTs中，抗抑郁剂研究结果表明临床缓解和自杀率都较低。
    　　
　　早期的一项小剂量药物与安慰剂对照研究就发现两组的疗效差异较小。但是，它的益处（药物的治疗效果）和研究人员都应当仔细考虑结论是否，其中包括：（1）设置一个安慰剂的对照组，必须要有安全的手段确保参与研究患者的安全性。（2）如果使用有标准参数的研究方法代替安慰剂研究的主要问题是新型药物和标准药物，可能都只有中度程度的疗效，这样就无法确定两种药物是否均有效或无效。（3）要尽量减少假阳性发现。例如：一种无效的新型治疗方法被判断为有效，可能是因为有效判断的参数因“统计学上的差异不存在”而导致。（4）RCTs研究并没有要求安慰剂组的样本一定要足够大，但容易在统计学上产生无差异的测试结果，这需要研究人员特别给予关注。大样本研究尽管可以导致治疗的前景价值较大，但也有可能会最终导致错误的结论，正如Leon等［19］所指出的那样，这样就可能让许多患者接受一种本来就无效的治疗方法。不过，有安慰剂对照设计的研究则可以在一定程度上减少这种现象的发生。

　　4 在有安慰剂设计的RCTs研究中的药物治疗效果观察
    　　
　　为了提高研究结论的普遍性、可接受性和科学性，减少有关在涉及有安慰剂对照的RCTs研究中不使用活性药物的道德伦理问题，在研究中引入心理治疗方法就成为了抗抑郁剂研究中的标准范例［20］。需要对所有的参试人员都接受一个专门的心理治疗的培训过程（约12 w～16 w）。在初始6 w～8 w期间，患者接受心理治疗时，既可以接受单独的心理治疗，也可以在伴随接受盲式安慰剂治疗的过程同时接受心理治疗。在第二阶段，无反应的人员中的一半进入随机连续性接受安慰剂的观察阶段，也要持续6 w～8 w；另一半人员双盲、随机接受药物治疗。这样就有一个强化的、延伸的安慰剂导入阶段，以至于只有一小组患者在RCTs评估中不容易对安慰剂产生反应。这种理想的策略方案可以排除安慰剂效应的影响，包括5个方面：（1）所有的患者都接受一种已知的、现行的治疗方法进行治疗12 w～16 w，这样可以符合有关对照组患者进入研究观察时的道德伦理观点。（2）在研究结束时，抑郁症患者接受心理治疗有效中的大多数患者预示在治疗的初始6 w症状会有所改善。（3）对心理治疗的效果起效太快的患者，作为排除参加后两个阶段的观察指标。（4）对心理治疗无反应的患者不能作为抗抑郁剂无反应的预示指标之一。（5）对单纯心理治疗无反应的患者往往是病情较重、慢性化趋势、或者是多次复发的抑郁症，往往提示对这类患者的治疗应当是药物和心理治疗的联合治疗原则。

　　5 有关设立对照组的抗抑郁剂临床研究有逐年下降趋势原因分析
    　　
　　目前，在针对抗抑郁剂的临床研究中，设置有安慰剂对照的研究有逐年下降的趋势，原因之一是药商不愿意提供研究基金，原因尚不清楚。可能的原因是研究人员有一个合理性关注的问题，就是在研究反应的一个RCTs中，针对抑郁症治疗的患者中大约有50%左右接受心理治疗，另外有10%～20%左右的患者中途退出研究。因此，在导入阶段中入组的患者人数就需要达到500名以上，以便有200名左右的患者被随机分入接受药物治疗的观察或是被分入安慰剂对照组中。这就导致了参试人员的筛选非常困难。在最后的分析中，伦理上可接受的一种可供研究的方法，都容易对安慰剂产生关联性反应，所以必须与大量的传统上设计有安慰剂对照的研究方法进行比较，以便确保获得必要的两个阳性研究样本，从而获得研究上的进展。
    　　
　　总之，在针对抗抑郁剂临床疗效的研究中，应该设置有安慰剂对照的RCTs研究，并且要连续性观察，才能评价新型抗抑郁药物的疗效。这还不足于弥补研究中的缺陷，如安慰剂效应对疗效的干预。所以质控中的一系列问题如疗效评价、观察标准的一致性、处理方法，包括统计学手段等都应当在结论中加以仔细讨论。

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