G蛋白基因多态性和心境障碍

【关键词】  心境障碍；G蛋白；基因多态性

    　　    G蛋白(G protein)是一种具有GTP结合和水解活性的蛋白质，广泛分布于细胞膜上，可偶联80%的已知膜受体，是膜外信息向膜内传递的中介，许多激素、神经递质和神经调质需通过G蛋白的介导产生细胞效应［1］。有表明［2］，G蛋白的功能和表达异常与临床上多种精神疾病的病理生理过程密切相关。药理和动物学研究显示［3～5］，心境障碍普遍存在信号传导紊乱现象，Schreiber G(2002)等［6］认为G蛋白可作为精神障碍诊断以及监控特殊疗效的生化指标。鉴于遗传因素在心境障碍中起主要的致病作用，G蛋白相关基因多态性成为研究的热点［7，8］，本文就此加以综述。

    1 G蛋白概述

    G蛋白有α、β、γ三个不同亚基，分子质量在100 kDa左右，β亚基为36 kDa左右，γ亚基为8～11kDa左右。β、γ两亚基通常紧密结合在一起，只有在蛋白变性时才分开,鸟苷酸结合位点位于α亚基上。α亚基除了有鸟苷酸结合位点，可以结合GDP或GTP外，还具有内在的GTP酶活性，可以将其结合的GTP水解为GDP及Pi，β和γ亚基紧密结合成二聚体，起稳定和调节α亚基的作用［1］。

    根据G蛋白α亚基氨基酸序列的关系，G蛋白分为四大亚族，分别为Gs、Gi、Gq、和G12。G蛋白在介导受体信号的跨膜转导中具有重要作用［1,2］。迄今已发现G蛋白约有20种不同的α亚基，可分别作用于特定的受体和效应器，包括腺苷酸环化酶、磷脂酶C(β1、β2、β3)、磷脂酶A2、cGMP磷酸二酯酶以及Na+、K+、Ca2+离子通道，例如Gs和Gi可分别激活或抑制腺苷酸环化酶［1,2］。

    研究表明，G蛋白有20种不同的α亚单位、7 种不同的β亚单位、12种不同的γ亚单位，分别由16个、6个和12个基因所编码。G蛋白亚单位基因家族相当保守并且原始，几乎所有G蛋白基因外显子-内含子连接均遵从GT-AG规则，并且各亚单位基因编码区内含子结构和位置显示出很高

    的保守性，多数G蛋白基因具有持家基因的特点［9］。在G蛋白亚单位基因与心境障碍的研究中，研究较多的是α亚单位oIf基因（Golf）和β亚单位β3基因（GNB3）［10，11］。

    2 α亚基基因多态性与心境障碍

    关于G蛋白α亚单位基因多态性与心境障碍关系的研究主要集中于G蛋白（oIf）亚基。Gαolf(Gs2α)基因(GNAL)18号染色体上，长约80 kb，编码区包含12个外显子，具有与GNAS相同的外显子/内含子结构。在推定的启动子区具有至少2个转录起始位点和多个转录因子结合位点。内含子5中含有一段连续的ORF(C18orf2)，编码一条由199个氨基酸构成的多肽，在多种组织中均有表达［9］。Tsiouris SJ等（1996）［12］率先使用传递不平衡试验方法（TDT）G蛋白（oIf）亚型的α亚基基因与双相情感障碍之间无相关性。Ram A等（1997）［13］的研究认为G蛋白（S）亚型的α亚基基因多态性与双相障碍之间无相关性。然而，SaitoT等（1999）［14］研究发现位于22q11染色体上的G蛋白的α亚基基因（GNAZ）在对照组与双相障碍之间有明显不同，有统计学意义，但未见这一基因与精神分裂症之间无相关性。

    Zill P等人对G蛋白（oIf）亚型进行了较系统的研究，未发现Gαolf基因多态性和双相障碍、重性抑郁之间存在相关性［15，16］，也未发现双相障碍对于锂盐、抗抑郁药疗效之间的关系［16，17］。总之，尽管有关组织表达水平的研究支持G蛋白α亚单位与心境障碍有关［18］，但有Gαolf基因多态性的报道阴性结果居多，这可能与该基因家族的高度保守，构成复杂有关。

    3 G蛋白β3 亚基因多态性与心境障碍

    人类G蛋白Gβ3基因(GNB3)［18］长7.5kb，由11个外显子和10个内含子组成。在GNB3基因整个序列中，存在多个多态性位点，包括A(2350)G、A(657)T、G(814)A、C(825)T、C(1429)T等。GNB3+5500位点(位于外显子10，cDNA825 位点)的一个多态性转换(C→T)可导致cDNA第498～620位核苷酸(基因序列3566～3688，位于外显子9)被删除，成为一个截短的活化型剪接变异体Gβ3-s。细胞水平上，C(825)T多态性与Gi介导的信号转导的改变有关，C→T转换导致跨膜信号转导和离子转运活性增强，从而在多种人类疾病中起重要作用［19］。

    Zill P 等（2000）早期的研究发现G蛋白β3亚基C825T等位基因（TT)在重型抑郁症患者，双相障碍患者中有更高的出现频率，而在精神分裂症患者当中没有这种发现，认为G蛋白β3亚基C825T等位基因（TT)也和抗抑郁药物的反应性有相关性，提出G蛋白β3亚基C825T等位基因（TT)是重型抑郁症、双相障碍的一个敏感指标，可用于预测药物的临床疗效［19］。

    Willeit M等（2003）［２0］发现G蛋白β3亚基C825T基因位点多态性和冬季型抑郁症相关，但和抑郁症症状的季节变化无关，他们认为G蛋白介导的信号传到和情感障碍的发病学有关。Lee HJ等（2004）［21］进行了一项106例重型抑郁障碍病人和133例健康人之间的对比研究，发现G蛋白β3亚基C825T基因位点多态性和重型抑郁障碍病人的症状以及抗抑郁药物效果存在相关，T等位基因的患者有更严重的症状表现和更好的药物反应性。Serretti A 等也有相似的发现，他们进行了一项关于490例住院病人的双盲研究，发现G蛋白β3亚基C825T基因位点是T等位基因（T/T）的患者对于抗抑郁药物（百忧解和赛乐特）有更好的反应性［22］。Joyce PR等（2003）［23］Exton MS（2003）［24］分别观察了不同年龄阶段抑郁症患者的G蛋白β3亚基C825T基因位点多态性和不同的抗抑郁药物（百忧解和去甲阿米替林）之间的相关性，年轻患者（25 a以下）中，携带和不携带G蛋白β3亚基C825T等位基因者的临床表现和对药物的效果均有不同，而成年患者则无此差别。

    Johansson C等（2004）［25］通过对159例患者和对照组比较，未发现G蛋白β3亚基C825T基因位点多态性和季节性情感障碍存在相关性。Kunugi H等（2002）［26］在日本人群的一项研究中也没发现该等位基因和精神分裂症、双相障碍、抑郁症之间无相关性。国内有关这方面的研究不多，Lin CN等（2001）［27］在人群的研究结果也相似，肖红等（2002）［28］报道，对140例抑郁症患者和正常对照比较发现，抑郁症患者的TT基因型明显高于对照组，并发现这一类型对选择性5-HT受体阻滞剂（SSRI）效果好。

    另外，Bishop JR对89例门诊病人研究发现，在经过一种SSRIs治疗以后，出现性功能障碍的患者5-HT2A受体基因1438 G/A位点多表现为GG型，而这种药物副作用和G蛋白β3亚基C825T基因位点多态性无相关性［11］。

    总之，对于G蛋白基因多态性的研究主要集中在β3亚单位基因C825T这一高功能位点上，认为这一位点与重症抑郁及抗抑郁药的疗效的关系较为密切，为G蛋白参与了心境障碍的发病过程提供了证据，进一步揭示了心境障碍的发病机理，有利于给这些疾病的治疗找到新的途径。

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