血管内置式氧合器的进展

             作者：孟凡浩，李佳春,张俊权

【关键词】  血管内置式氧合器；中空纤维；呼吸衰竭

　　膜式氧合器主要在心血管手术的体外循环（extracorporeal circulation，ECC）中应用，由于它对血液有形成分破坏轻，尤其适用于长时间ECC［1］。随着ECC技术的不断改进和，膜式氧合器在心肺辅助循环的领域中也展现了广阔的应用前景。1972年，Hill等［2］报道了应用体外膜式氧合器氧合疗法（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）一例呼吸衰竭患者的成功经验；1987年，Mortensen［3］提出构想，研制成置入血管内的氧合器（intravascular/Intravenous oxygenator，IVOX），为呼吸衰竭患者提供了又一种有效的治疗方法。与体外ECMO相比，IVOX不需要附加ECC回路，而是通过简单的外科手术置入人体腔静脉，利用人体本身的循环动力，从而减少了ECC所必需的复杂装置，降低了感染的机率，患者的血液成分损伤小，热量损失少，另外IVOX不存在血液预充的问题，维护使用方便，大大降低了费用。因此，IVOX引起了国内外许多研究工作者的注意，并开始从事IVOX的研究开发。

　　1  IVOX的设计和治疗呼吸衰竭的机制
   
　　Mortensen型IVOX是一个置入患者腔静脉内的细长的氧合器，长度约30～40cm，通常由一束数百根屈曲的聚丙烯中空纤维封端而成，各纤维长约40～60 cm。进出IVOX的气体通过一根同轴的双腔气体导管完成，氧气（oxygen，O2）从内管进入中空纤维，二氧化碳（carbon dioxide，CO2）由外管排出体外。氧合器的中空纤维内走气，外走血，血气通过中空纤维壁上的微孔进行交换，O2和CO2可以自由通过纤维膜，血浆和血液有形成分不能通过该膜。IVOX在体内进行气体交换是根据梯度驱动的原理，即在气体交换时，由于膜两侧气体的分压不同，O2从气体压力较高的IVOX内向气体压力较低的静脉血中弥散，CO2从气体压力较高的静脉血向气体压力较低的IVOX中弥散。中空纤维由特殊压缩方式聚合形成卷曲形状，根据Bell house效应，卷曲的中空纤维可使环绕纤维的血液产生湍流，从而增加血液与纤维壁的接触与交换时间，提高血气交换的效率。另外，中空纤维内的O2与腔静脉向心回流的血液呈反方向流动，这样可增加氧合效率和促进CO2排除。
   
　　IVOX技术通过氧合静脉血，提高静脉血氧分压，最终提高动脉血氧分压，并排除CO2。静脉氧合的优点在于含氧较高的血液回流至肺部，有利于病变肺实质的恢复［4］。低氧血症是肺循环阻力增加的首要因素，当有肺动脉高压时，氧是一种有效的肺血管扩张剂，所以静脉氧合对缓解肺动脉高压有一定意义。

　　2  临床应用

　　2.1    IVOX的使用方法  植入IVOX前, 患者先全身肝素化，在IVOX植入腔静脉期间，激活全血凝固时间（activated clotting time，ACT）通常维持在200～260 s［5］。IVOX一般通过切开的右股静脉或颈内静脉在X线或B超引导下置入上、下腔静脉内，进气口连接O2，出气口连接负压泵，负压泵通过可控制的低于大气压的压力将气体（CO2和O2）从中空纤维中引出。使用时中空纤维散开，使腔静脉回流血液以非层流的方式流动，最大限度地增加血液与中空纤维的接触面积，增加气体交换的面积。IVOX置于患者体内的安全时限约为21天［6］。Imai等［7］报道：急性呼吸衰竭患者，经肝素抗凝，保持ACT 150～200 s，IVOX可在腔静脉内安全植入达29天，而未形成具有临床意义的血栓，并能提供有效的气体交换。

　　2.2    适应证  IVOX主要用于治疗急性呼吸衰竭，尤其是呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者，当使用机械通气效果不佳或出现机械通气相关并发症（如气压伤、容积伤等）时，可考虑使用IVOX。由于即使在急性呼吸衰竭，肺仍保持一定的气体交换能力，故IVOX主要用作肺功能的辅助而非替代［8］。
   
　　Conrad等［9］将IVOX应用指征定为：①机械通气治疗超过24 h；②FiO2≥0.5时，PaO2≤60 mmHg，气道峰压（Peak airway pressure）≥10cm H2O；每分钟通气量≥150 ml/（min·kg）伴PaCO2>40mmHg。1990年2月至1993年5月，他们对160例低氧血症和/或高碳酸血症的急性呼吸衰竭（acute respiratory failure，ARF）患者应用IVOX治疗，发现IVOX对O2和CO2的交换能力为40～70 ml/min，气体交换率为体内代谢的20%～30%。应用IVOX后，多数患者PaO2升高，FiO2、PEEP、每分钟通气量等机械通气参数明显下降，血液动力学和肺功能改善，不良反应发生率17.7%，结论为IVOX适用于严重ARF患者，利多弊少。
   
　　Mira等［10］对ICU中的6例ARDS患者应用IVOX，结果IVOX置入后24 h，PaCO2明显降低 ［（60.5±15）～（52±11）mmHg，P=0.02）］，气道峰压和平均压明显下降［（44±10）～（36.8±6.7）cmH2O，P=0.02和（26.3±5.6）～（22.5±3.9）cmH2O，P=0.02］，PaO2/FiO2的比值显著增加［（93±28）～（117±52），P=0.04］，同时发现心脏指数和肺动脉楔压均明显降低［（4.5±1.2）～（3.4±9），P=0.03和（16±5）～（11±2），P=0.04］。

　　2.3  禁忌证  （1）不可逆的肺部疾病；（2）多器官功能不全；（3）有深静脉血栓或不能经深静脉穿刺；（4）严重低心排；（5）未控制的脓毒血症；（6）存在不能抗凝的全身因素，如近期手术或外伤、有出血倾向的呼吸衰竭患者。

　　3  研究进展
   
　　IVOX因交换面积受到患者血管容积的限制而气体交换能力有限，传统的IVOX仅能提供20%～30%的人体代谢需要［９］，不能满足氧合，且有血液滞留和栓塞的报道［11］，为了克服不足，人们不断对IVOX加以改进。

　　3.1  改进制作中空纤维的材料  纤维膜是气体交换的部位，因此研制性能良好的纤维膜是制作优质IVOX的基础。Kanamori等［12］应用一种新型的合成氟化苯聚酰亚胺（a newly synthesized fluorinated aromatic polyimide：6FDA-6FAP）中空纤维制作IVOX，并与聚丙烯（polypropylene：PP）、硅化聚丙烯（silicone-coated polypropylene：Si-PP）和多聚二甲硅氧烷（polydimethylsiloxane：PDMS）等三种中空纤维比较，结果6FDA-6FAP中空纤维具有最高的氧传输率，更适用于IVOX。表面涂层技术是改善纤维膜性能的重要工艺，Salley等［13］报道将碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）固定在进行气体交换的硅橡胶膜（silicone rubber membrane）上，并保持其稳定性，有助于血液中CO2的排出。Kawakami等［14］采用氟化聚酰亚胺（fluorinated polyimide）制作IVOX的中空纤维，纤维直径800 μm,壁厚130  μm，纤维表面被覆一层致密、超薄（60nm）的涂膜，涂膜可有效防止血浆渗漏和明显提高中空纤维对O2和CO2的传输率，而且具有抗血栓形成、减少过敏毒素产生和抑制补体活性等作用。

　　3.2  改变中空纤维的数目、形态结构  中空纤维选定后，纤维根数及纤维长度决定了气体交换膜面积。通过增加纤维数、减少纤维长度、减少纤维直径和增加纤维卷曲程度，可使CO2排除能力明显增强，但氧交换能力无显著性改善，同时也增加了装置体内置入的难度和纤维破损的可能性［15］。另外，根据物质分光术测量，纤维长度和纤维数目的增加可使O2和CO2交换效果在一定范围内呈线性提高，但超过一定值时，反而使交换作用降低，可能与灌流气体的分流不良有关［16］。由于IVOX是置于血管内的氧合器，人体解剖生理特性决定了IVOX的长度不能太长（可考虑其长度从髂总静脉根部至上腔静脉），纤维束的横截面积不应超过股静脉的横截面面积。因此，许多研究者致力于如何在有效的空间内，合理排布中空纤维，改进IVOX的形态结构，增加中空纤维与血液的混合程度，减少界面阻力，提高血气交换的效率。1993年，Hattler等［17］设计了一种静脉内膜式氧合器（intravenous membrane oxygenator，IMO），在编织的纤维层中心有一个球囊，球囊因氦气(Helium)的充放而跳动，最高频率可达300次/min。血液在跳动的球囊引导下流过纤维。该装置转变了传统IVOX的被动氧合模式，而是主动增加纤维与血液的接触，增加气体交换。之后，他们对IMO又进行了一系列的改进与研究［8，18-31］，指出将游离的中空纤维编织起来和加快球囊的跳动频率均可提高气体交换速率;体外实验表明IMO与主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）一样，不会引起溶血等并发症;动物模型体内实验发现表面积为0.085 m2的IMO，球囊频率150 次/min时，O2交换达336 ml/（min·m2），CO2排除达402  ml/（min·m2），且IVOX放置前后，血液动力学无明显改变。Makarewicz等［32］报道了一种具有泵作用的IVOX，其进行气体交换的中空纤维排列成层，如螺丝钉的螺纹，置入腔静脉后，其内气体呈横向气流，旋转此装置，使血液与纤维之间的相对流速加快，可显著提高气体转运的效率，增加O2和CO2的交换，体外模拟实验表明，该装置在水中可使气体交换率提高6倍，在血中适度旋转不产生阻力。Cattaneo等［11］设计的IVOX（HIMOX）采用交叉编织的纤维结构以提高气体的交换能力，特别是在装置中增加了一个微小的轴型血泵，用来推动血液穿过纤维束，调整血液压力，保证静脉回流及邻近器官的血供。国内的沈良等［33］用Na2SO3的水溶液做氧合器的水气传质实验，以Na2SO3的氧化反应来模拟血红蛋白的氧合，按照他们设计的数学模型，测试和比较了三种不同编排方式的IVOX模型（直线型、辫式和网线式）的氧合效果，结论为“交叉流”的方式有利于提高血氧交换效率，网线式的氧合器具有最好的氧合效果。
   
　　IVOX的研制一般需经历体外模拟实验、动物模型体内模拟实验、临床人体实验和临床实际应用等阶段。IVOX在国外发达国家已用于临床，国内亦有研究［33-39］，但尚处于实验室研究阶段。随着IVOX设计的改进和对患者管理的加强，IVOX将为严重呼吸衰竭患者提供愈加有效的气体交换，从而减少机械通气时间，避免机械通气导致的肺损伤。完善的设计和永久性的置入是当前IVOX的发展方向。

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