体外循环全身炎性反应的影响因素
作者：曲振华，岳立辉，赵砚丽
【关键词】 体外循环；全身炎性反应；抗炎
体外循环（extracorporeal circulation，ECC）是心血管外科手术主要的辅助手段，从1953 年John Gibbon 成功完成第1 例ECC下房间隔缺损修补术至今已有半个多世纪，随着其理论和设备技术的不断，使心血管外科手术缘于ECC非生理性灌注干扰的危险性大为降低，从而推动了心脏外科的飞速发展。近年来，ECC引起的全身炎性反应受到普遍关注。ECC导致机体炎性反应的程度与术后并发症有着密切关系，严重者将引起多器官功能障碍和衰竭，造成死亡。为此，学者们对围ECC期机体炎性反应的机理，以及其发生的病理生理基本过程进行了大量的临床观察和实验室研究，随着本领域研究的不断深入，很多极具意义的新进展相继报道。本文主要对ECC期间可能影响全身炎性反应的因素进行综述。
1 ECC技术因素
当前有关ECC期间的温度对全身炎性反应的影响尚有争议。有学者认为，炎性介质的释放受温度的影响，与低温ECC相比，常温ECC加重全身炎性反应的程度。然而，另有证据证实低温ECC可能仅仅延迟细胞因子的释放和中性粒细胞的激活，浅低温ECC，中心温度32℃～34℃之间，可能最有效的减轻全身炎性反应。但Lindblom 等［1］对两组分别在28℃和34℃ECC下行心脏手术的老年患者进行的研究并未发现在补体C3a激活和IL-6水平上存在差异。Caputo M 等［2］对两组分别在28℃和35℃～37℃ECC下行先心病手术的小儿的研究证实肌钙蛋白 I，C3a，IL-6，IL-8组间无显著差异。
Schultz JM 等［3］对深低温低流量与深低温停循环进行了比较，发现深低温停循环更有利于减轻术后肺损伤以及右室功能障碍。
含血心脏停搏是将经氧合器的含氧血与晶体停搏液按4∶1比例混合，使Hct在0.20左右，K+浓度达22～30mmol/L，pH值达7.8左右，经主动脉根部或冠状静脉窦进行灌注。含血停搏液可使心脏停搏于有氧环境，心脏停搏期间有氧氧化过程得以进行，无氧酵解降到较低程度，减少ATP消耗，有利于偿还停搏期间的氧债。含血停搏液有较好的缓冲系统，有利于维持正常的电解质和酸碱平衡，血液中的红细胞还可改善心肌微循环，对消除氧自由基等有害物质有一定作用。与冷晶体停搏液相比，含血停搏液可能减轻全身炎性反应。但含血停搏液也有许多不利因素，如红细胞滞留，血小板聚集，白细胞释放炎性介质和儿茶酚胺随血进入心肌等。最近Falcoz PE 等［4］对70例左室射血分数大于40%的瓣膜置换术患者的研究并未发现含血停搏液在心肌保护方面的优势。
超滤能将血液中的部分水份及炎性介质，如细胞因子、激活的补体成分和血小板激活因子等与细胞成分和血浆蛋白分开并滤出。目前的改良超滤法对小儿心脏手术尤其有利［5］。朱德明等［6］研究发现平衡超滤可降低先心病小儿停机时血浆TNF和E-选择素浓度。
2 ECC设备因素
膜式氧合器由于血液和气体不直接接触，因而减弱了补体的经典激活途径，从而减轻了炎性反应，特别是在ECC时间较长时（>2小时），应用膜式氧合器其炎性反应明显较鼓泡式氧合器轻。
Gourlay 等［7-8］的动物模型实验证实，ECC管路表面积与体表面积的比例与中性粒细胞粘附分子CD11b的表达存在相关性，因此减小管路表面积有利于减轻全身炎性反应。随着微创技术的不断发展，各种新型ECC系统相继问世，其最大特点是将离心泵与膜肺紧凑集成，不需静脉储血罐，体积小，可放在距患者更近的位置，使血液接触面积只有1.2 m2 或更小，管路总的预充量小于500 ml，从而减轻全身炎性反应［9］。
肝素涂抹技术可改善ECC装置的生物相容性，减少补体的激活，减少血小板粘附、改善血小板功能，抑制白细胞激活和致炎因子释放。从而显著减轻ECC引起的全身炎性反应。
小儿ECC中应用离心泵可减轻全身炎性反应，但另有研究证实离心泵并不明显优于滚压泵。在成人ECC中离心泵比滚压泵更明显的减轻全身炎性反应。搏动灌注可减轻内毒素血症，降低细胞因子和内皮素-1在血中的浓度，增加NO的产生［10］。
来自ECC管路的气体微栓可以引起各个脏器，特别是脑和肺毛细血管的阻塞，加重组织缺血，激活补体系统，从而加重全身炎性反应。向ECC回路中加药，补充液体等都可能增加回路中气体微栓数量，使用鼓泡式氧合器将明显增加回路中的气泡数。在ECC管路中使用动脉滤器可减少气栓的数量。Perthel M 等［11］应用超声多普勒技术监测表明，动脉路应用气泡捕捉器（ＤＢＴ）较普通动脉滤器能更有效的滤除气体微栓。
3 血流动力学因素
血液在机体血管系统流动时，受到各种物理或机械力的作用，这种作用力被称为剪切力。剪切力有其生理作用，如使内皮细胞释放NO。在ECC期间，由于沿ECC管道的巨大的压力变化，导致剪切力过大，引起血液有形成分的破坏以及全身炎性反应的激活。特别是在主动脉插管内，剪切力显著增大。过大的剪切力引起红细胞变形能力的降低，增加红细胞的破坏。剪切力过大还可引起白细胞粘附的增加，机械破坏，中性粒细胞脱颗粒，释放细胞毒性产物。还可引起血小板激活和内皮细胞损伤。减小ECC管道内的剪切力，使用中空纤维膜式氧合器，可减轻白细胞的激活［12］。
ECC期间血流动力学的不稳定，可引起脏器灌注不足，以及缺血再灌注损伤，进一步加重全身炎性反应。脏器灌注不足会影响组织细胞的氧化磷酸化作用，减少ATP的生成，从而影响细胞膜上ATP依赖性离子通道的作用，使Ca2+、Na+和水进入细胞内。此外，在缺血期高能嘌呤核苷酸形成次黄嘌呤，次黄嘌呤又在再灌注时的有氧条件下形成有毒性的氧自由基，引起组织损伤。组织的缺血再灌注可引起补体系统的激活，特别是C3a、C5a血浆水平升高，C5a可放大炎性反应，引起致炎因子TNF-α、IL-1、IL-6的产生。组织的缺血再灌注还可引起白细胞的激活、趋化、黏附和游走，激活的白细胞释放大量的毒性氧自由基、蛋白酶和弹性蛋白酶，引起血管通透性增加，组织水肿，组织细胞损伤［13］。
肠粘膜pH值可作为内脏灌注的监测指标，肠粘膜酸中毒表明内脏氧供不足，经常见于ECC期间，即使没有明显的血流动力学波动［14］。尽可能保持转流期间血流动力学的稳定，减轻内脏缺血可以减少术后并发症的发生。
4 麻醉药物因素
许多麻醉药物以及维持术后镇静和镇痛的药物都具有免疫调节作用，其作用的机理，特别是在ECC期间，仍不是十分清楚，因为大多关于此方面的研究都是离体的实验。因此，有关此领域的深入研究是十分必要而且有价值的。
丙泊酚可通过多种机制增强抗炎反应。它可以改变致炎和抗炎因子之间的平衡，增加抗炎因子IL-10和IL-1ra的产生，减少中性粒细胞分泌IL-8，清除氧自由基。低浓度的丙泊酚可减少心肌缺血再灌注后冠状动脉中性粒细胞数目，但这种作用在较高浓度时消失，这可能与丙泊酚的脂质溶剂有关［15］。丙泊酚可抑制单核细胞和中性粒细胞的呼吸爆发，激活，趋化，吞噬以及氧自由基的产生等功能。丙泊酚抑制中性粒细胞呼吸爆发的作用可能是其脂质溶剂引起的［16］，而其他作用如清除氧自由基等则是丙泊酚自身的作用。
芬太尼可增加CD11b的表达，使淋巴细胞HLA-DR表达进一步减少，同时抑制单核细胞HLA-DR的表达。离体的单核细胞培养实验证实芬太尼可增加IL-1ra的浓度。
咪达唑仑，是目前研究较多的苯二氮卓类药物，可以减少中性粒细胞分泌IL-8，但并不减少其产生。咪达唑仑还可以减少心肌缺血再灌注后中性粒细胞在心肌组织的聚集［15］。临床剂量的咪达唑仑在离体实验中并不能抑制中性粒细胞的激活，对中性粒细胞的呼吸爆发以及吞噬作用的影响也很小［16］。
七氟烷，异氟烷和恩氟烷都可以减少离体的单核细胞释放致炎因子（IL-1β,TNF-α）。与丙泊酚相比异氟烷可更大程度的抑制肺泡巨噬细胞的吞噬和杀伤功能。氟烷，异氟烷和恩氟烷都可抑制自由基介导的心肌损伤。七氟烷，异氟烷和氟烷可减少心肌缺血再灌注后中性粒细胞和血小板在冠脉循环的聚集。这种作用可能与中性粒细胞黏附分子CD11b表达减少有关。Nader ND 等［17-18］将七氟烷加入到心脏停搏液中，发现七氟烷可以降低IL-6, CD11b/CD18, 和TNF-α水平，抑制中性粒细胞及经典补体途径激活，改善局部室壁活动异常（RWMA）和左室心搏作功指数（LVSWI）。
5 输血因素
心脏手术患者输注异体血对免疫系统的影响越来越受到人们的重视，输注异体血可加重心脏手术患者的全身炎性反应。手术期间输注异体浓缩红细胞可增加炎性介质浓度，间接激活全身炎性反应［19］。
输注异体红细胞的目的是为了增加机体的携氧能力，但临床对照实验并未证实输注异体血红细胞会对重度脓毒症患者机体氧的摄取产生有益影响。相反，输注库存时间较长的红细胞可能引起脏器的缺血，变形性较差的红细胞可能引起微循环的阻塞以及一些组织的缺血［20］。
回收胸腔内的自体血经离心、清洗、净化得到浓缩的红细胞悬液然后回输，是减少ECC期间和以后异体输血的常用方法。然而，关于自体血液回输的有效性和安全性仍值得进一步研究。有关自体血液回输减少异体输血的有效性尚有争议。
6 基因多态性
TNF-α是主要的快速反应的促炎细胞因子,是炎症级联反应中的上游介质 。Wilson 等首先报道了TNFα基因启动子区域内转录起始位点上游第308 位(-380 位点) 的双等位基因多态性,308 位为鸟嘌呤核苷酸G时定义为TNF1 ,308 位为腺嘌呤核苷酸A 时定义TNF2。Tang 等［21］的研究发现,在全身炎性反应综合征患者中,同TNF1 的纯合子患者相比,携带TNF2 等位基因的患者血清中TNF-α的浓度明显较高,且死亡率较高。IL-6 的启动子区域174位存在一单核苷酸多态性(G→C 的改变,G-174C) ,C等位基因可导致IL-6 的产生能力降低。Fishman 等 的研究显示健康人中GG纯合子等位基因型者血浆IL-6 浓度最高,杂合子等位基因型者其次,CC纯合子等位基因型者血浆IL-6 浓度最低。
综上所述，ECC全身炎性反应的触发是一非常复杂的过程，其影响因素众多。全面彻底的认识ECC所致的全身炎性反应至关重要。有关ECC全身炎性反应影响因素的研究仍值得不断深入，以期进一步认识ECC全身炎性反应的病理生理机制，找到切实有效的措施减轻或消除其不良后果，改善心脏手术患者的预后。
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［1］ Lindholm L, Bengtsson A, Hansdottir V,et al. Regional oxygenation and systemic inflammatory response during cardiopulmonary bypass: influence of temperature and blood flow variations［J］. J Cardiothorac Vasc Anesth,2003,17(2):182-187.
［2］ Caputo M, Bays S, Rogers CA,et al.Randomized comparison between normothermic and hypothermic cardiopulmonary bypass in pediatric open-heart surgery［J］. Ann Thorac Surg,2005,80(3):982-988.
［3］ Schultz JM, Karamlou T, Swanson J.Hypothermic low-flow cardiopulmonary bypass impairs pulmonary and right ventricular function more than circulatory arrest［J］. Ann Thorac Surg,2006,81(2):474-480.
［4］ Falcoz PE, Kaili D, Chocron S,et al.Blood warm reperfusion: a necessary adjunct to heart-valve surgery in low-risk patients［J］? J Cardiovasc Surg (Torino), 2005,46(6):577-581.
［5］ Mahmoud AB, Burhani MS, Hannef AA,et al. Effect of modified ultrafiltration on pulmonary function after cardiopulmonary bypass［J］. Chest, 2005 ,128(5):3447-3453.
［6］ 朱德明,王伟.平衡超滤法对小儿体外循环中炎症因子影响［J］.临床儿科杂志,2003,21 (9):561-562.
［7］ Gourlay T, Stefanou DC, Asimakopoulos G,et al.The effect of circuit surface area on CD11b(mac-1) expression in a rat recirculation model［J］. Artif Organs,2001,25(6): 475-479.
［8］ Gourlay T, Stefanou D, Taylor KM.The effect of methanol washing of plasticized polyvinyl chloride on biomaterial-contact-mediated CD11b (mac-1) expression in a rat recirculation model［J］. Artif Organs,2002,26(1): 5-9.
［9］ 王建刚,龚庆成. 微创体外循环的进展. 体外循环杂志［J］,2005,3(1):51-52.
［10］ Sezai A, Shiono M, Nakata K,et al. Effects of pulsatile CPB on interleukin-8 and endothelin-1 levels［J］. Artif Organs,2005,29(9):708-713.
［11］ Perthel M, Kseibi S, Bendisch A,et al. Use of a dynamic bubble trap in the arterial line reduces microbubbles during cardiopulmonary bypass and microembolic signals in the middle cerebral artery［J］. Perfusion,2005,20(3):151-156.
［12］ Gu YJ, Boonstra PW, Graaff R,et al.Pressure drop, shear stress, and activation of leukocytes during cardiopulmonary bypass: a comparison between hollow fiber and flat sheet membrane oxygenators［J］. Artif Organs,2000,24(1): 43-48.
［13］ Collard CD, Gelman S. Pathophysiology,clinical manifestations,and prevention of ischemia-reperfusion injury［J］. Anesthesiology, 2001,94(6):1133-1138.
［14］ Uusaro A, Ruokonen E, Takala J. Splanchnic oxygen transport after cardiac surgery: evidence for inadequate tissue perfusion after stabilization of hemodynamics［J］. Intens Care Med,1996,22(1): 26-33.
［15］ Szekely A, Heindl B, Zahler S,et al. Nonuniform behavior of intravenous anesthetics on postischemic adhesion of neutrophils in the guinea pig heart［J］. Anesth Analg,2000,90(6):1293-1300.
［16］ Heine J, Leuwer M, Scheinichen D,et al. Flow cytometry evaluation of the in vitro influence of four i.v. anaesthetics on respiratory burst of neutrophils［J］. Br J Anaesth,1996,77(3): 387-392.
［17］ Nader ND, Li CM, Khadra WZ,et al. Anesthetic myocardial protection with sevoflurane［J］. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2004,18(3):269-274.
［18］ Nader ND, Karamanoukian HL, Reedy RL,et al. Inclusion of sevoflurane in cardioplegia reduces neutrophil activity during cardiopulmonary bypass［J］. Cardiothorac Vasc Anesth,2006,20(1):57-62.
［19］ Fransen E, Maessen J, Dentener M,et al. Impact of blood transfusions on inflammatory mediator release in patients undergoing cardiac surgery［J］. Chest,1999,116(5):1233-1239.
［20］ Marik PE, Sibbald WJ. Effect of stored-blood transfusion on oxygen delivery in patients with sepsis［J］. JAMA,1993,269(23):3024-3029.
［21］ Tang GJ , Huang SL , Yien HW,et al. Tumor necrosis factor gene polymorphism and septic shock in surgical infection［J］. Crit Care Med,2000,28(8) :2733-2736.
