单克隆抗体标载的131I脑胶质瘤瘤内放免治疗
作者：傅相平，李安民，张志文，闫润民，易林华，刘爱军
【摘要】 目的 探讨131I?chTNT(131I?肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗)通过局部化疗囊注入胶质瘤瘤腔内，行瘤内放免的价值。方法 选择全部经手术病理证实的脑胶质瘤56例，其中胶质母细胞瘤34例，星形细胞瘤22例。第1次手术者20例，余为复发性手术。术中瘤腔内置入化疗囊，手术后7 d 囊内注131I?chTNT 1．1×103 Bq，15 d 后重复注入1次。结果 于末次注药后2个月复查CT或MRI，随访期6个月~2年2个月，完全缓解21例(37．5%)，部分缓解24例(42．8%)，临床症状减轻，病情稳定7例(12．5%)，病情恶化4例(7．1%)。结论 单克隆抗体与131I交联后靶向于肿瘤细胞核，与瘤体特异性结合，并将其荷载的放射性核素输送到肿瘤细胞内，由内向外摧毁肿瘤。临床疗效满意，优于其他类型的瘤内近距离放疗。
【关键词】 131I；单克隆抗体；脑胶质瘤
脑恶性胶质瘤患者的平均生存期仅52周，是人类预后最差的肿瘤之一。而脑胶质瘤的发生率却占全部脑肿瘤的50%左右，目前对脑胶质瘤的治疗策略临床研究仍然是怎样在手术切除瘤主体的基础上，继续采用多种手段杀灭残存瘤细胞或抑制其增殖[1]。 我们采用上海美恩生物技术有限公司研制的131I?chTNT行脑胶质瘤瘤内填隙近距离放射免疫治疗56例，取得良好疗效。
1 材料与方法
1．1 一般资料
本组脑恶性胶质瘤共56例，其中男38例，女18例，年龄18~70岁，平均36岁。全部病例均经手术病理证实，其中胶质母细胞瘤34例，星形细胞瘤22例(Ⅱ~Ⅲ级)。第1次手术者20例，余为复发后手术病例。
1．2 治疗方法
手术中根据肿瘤大小和部位，尽可能在保护脑功能前提下切除肿瘤。行瘤腔彻底止血后，将改良的Ommaya化疗囊出药端置入瘤腔内，丝线固定后，将进药端硅胶泵埋于头皮下，避开头皮切口。术后4 d 口服复方碘溶液1．5 ml，3次/d，共服用10 d，以封闭甲状腺，减少放射线对甲状腺的损伤。术后7 d 化疗囊内注入131I?chTNT 1．1×103Bq，15~20 d 后重复注入1次。
2 结果
2?1 疗效
所有患者于末次注药后2个月复查CT或MRI，并与注药前影像资料进行对比。本组病例中，显效(CR，肿瘤病灶消失）21例(37．5%)，有效(PR，病灶缩小>50%）24例(42．8%)，微效（MR，肿瘤缩小在25%~50%之间）7例(12．5%)，恶化(PD)4例(7．1%)。
2?2 随访
随访期6个月~2年2个月，平均1年2个月。6个月生存者55例，生存率98．2%，1年生存者54例，生存率96．4%，2年生存者52例，生存率92．8％。死亡4例，其中1例治疗后4个月死于瘤卒中；1例治疗后9个月死于分流术后严重颅内感染；1例治疗后1年3个月死于肿瘤种植性转移；1例治疗1年4个月后死于肿瘤复发。
3 讨论
传统的经颅外照射目前正受到严峻的挑战，原因是瘤细胞的致死剂量要达到7 300~8 000 rad（1 rad=10-2 Gy），但当外照射>6 000 rad时可导致亚急性或慢性脑坏死(放射性脑病)，引起较多的神经功能障碍。故多数专科医师都将放射总量控制在6 000 rad 以内。本组方法则可避免放射总量不易掌握造成正常脑功能损伤，又能在特异性单抗靶向作用下使肿瘤局部持续保持较高的放射能量，故取得了良好的效果。
3．1 瘤内近距离放疗特点
外放疗时受照射组织吸收剂量每分钟约2~4 Gy，而间质内放疗每小时仅0．3~1．0 Gy，这种持续低剂量率放疗能使增殖的瘤细胞积聚于G2期(放射敏感期)，而正常无周期的神经细胞停留于G1期(放射不敏感期)。另外，恶性胶质瘤组织中存在许多乏氧细胞，对放射线的敏感性比正常氧合细胞差3倍，外放疗时对氧效应的依赖性很强，而瘤内近距离放疗在低氧状态下能阻碍亚急性脑坏死，帮助放射损伤的修复，且对氧效应的依赖性降低。持续低剂量的内放疗过程中乏氧的瘤细胞可以再氧合而提高其对放疗的敏感性[1]。0．4~0．6 Gy/h 的间质内放疗能抑制瘤细胞的有丝分裂，故瘤细胞的再生率比外放疗明显减少。另外，瘤内近距离放疗时多选择释放β射线的同位素。
3．2 药物选择
本组病例选择的131I?chTNT是碘(131I)肿瘤细胞核人鼠嵌合抗体注射液，这是已获国家卫生部批准进行Ⅱ期临床研究的一类新药，批号：(97)?XL?77。该单抗为人鼠嵌合抗体131I?chTNT的特性嵌合型鼠骨髓瘤细胞系NSO产生的IgG单克隆抗体，抗体与131I交联连接，针对性识别肿瘤坏死区域的dsDNA?组蛋白复合体，靶向于肿瘤坏死区中变性细胞的细胞核，与瘤体特异性结合。chTNT可将其荷载的放射性核素131I输送到肿瘤坏死部位，由内向外摧毁周围肿瘤细胞。该单抗是用基因工程方法生产的嵌合型单克隆抗体，因而可消除人抗鼠抗体反应，提高放射免疫导向治疗肿瘤的效果，降低不良反应的发生。核素131I T1/2=8．08 d，主要释放β和γ射线，起主要作用的β射线范围：平均0．4 mm，最长2 mm。微粒能量：0．6 MeV[2]。国外报道，131I?chTNT对多种实体肿瘤均有亲和性，定位良好，肿瘤病灶中心有放射性摄取，给药3 d 后肿瘤/脏器比值可达5~30倍[3]。
3．3 治疗方法选择
单抗导向放疗的关键问题是输送到肿瘤部位的核素剂量的大小[4]。我们曾根据厂家要求经三种途径给药，即：鞘内注射；脑动脉介入注射；化疗囊内注射。结果根据给药后的ECT核素聚集浓度检测，化疗囊瘤内给药的浓度远远高于鞘内及动脉内给药的浓度，故我们选择了化疗囊瘤内近距离放疗的途径。治疗时机一般选择术后7 d 给药，避免核素对切口愈合的影响。为防止核素对甲状腺的损伤，给药前3 d 应口服复方碘溶液封闭甲状腺。根据131I的半衰期时间，第二次给药应间隔15~20 d，两次给药为1个疗程。如有必要行第2疗程治疗，应间隔2个月。
3．4 与疗效有关的问题
(1)手术时尽可能切除肿瘤，缓解颅高压，为下一步治疗提供时机。(2)术后尽早行第1次治疗，以确保早期打击的可靠性。(3)全身情况较好者核素剂量可增至1．5×103 Bq，年老体弱者可减至7．4×102 Bq。(4)肿瘤病理等级与疗效呈正相关。(5)适时的介入化疗将提高内放疗的敏感性。(6)疗效与病人全身情况呈正相关，与病人年龄及病程呈负相关。
【文献】
/[1/] Hopkins K,Chandler C,Eatough J,et al.Direct injection of 90Y MoAbs into glioma tumor resection cavities leads to limited diffusion of the radioimmunoconjugates into normal brain parenchyma:a model to estima absorbed radiation dose/[J/].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998,40:835-844.
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