胃癌根治术中腹腔低渗热灌注化疗的临床研究

【摘要】  目的 探讨术中腹腔低渗温热灌注化疗对胃癌患者术后的临床疗效。方法 将术中行一次性腹腔低渗温热灌注化疗的37例胃癌患者（灌注化疗组）与未行此方法的31例患者（对照组）的复发及预后情况进行比较。结果 手术并发症2组间无显著性差异。灌注化疗组的术后复发率（18.91%）显著低于对照组（51.61%），复发时间亦显著晚于对照组，差异有显著性（P＜0.01）。灌注化疗组1，3，5年生存率分别为88.56%，76.85%和52.31%，而对照组则分别为80.21%，57.92%和21.22%，两组比较3，5年生存率有显著差异（P＜0.05）。结论 一次性术中腹腔内低渗温热灌注化疗可降低患者术后复发率和提高生存率，操作简便、高效、安全。

【关键词】  胃肿瘤；低渗；温热灌注化疗

　　Clinical Study of Hypotonic Intraoperative Intraperitoneal Chemohyperthermia for  Gastric Cancer

　　Abstract： Objective  To investigate the clinical effect and value of hypotonic intraoperativeintraPeritoneal chemohyperthermia (HIPCH) in advanced gastric cancer. Methods  Thtriy?seven cases received HIPCH and other thirty-one cases in control group received on1ysaline water lavage after radical resection.Results  No difference was found in thecomplimentary rate between the two groups (P>0.05 ). The interval before tumor recurrence wassignificantly longer in HIPCH group than those of the control group. The1?,3?,5?year survivalrates were 88.56% 76.85 % and 52.31%, and 80.21% 57.92%and 21.22% respectively jn thetreatment and control groups. There were significam differences in the 3?,5?year survival ratesbetween two groups (P< 0.05). Conclusion  HIPCH can kill isolated intraperitoneal cancercells, reduce peritoneal recurrence after radical resection and improve the prognosis. It is a kind ofconveninent, highly effective, and safe treatment method for advanced gastric cancer.

　　Key  words： stomach neoplasms; hypotonic; chemohypefthermia

    手术切除是目前胃癌的主要手段，但由于肿瘤侵出浆膜层种植于腹腔。手术致癌细胞脱落入腹腔而形成的亚临床种植转移以及经门静脉系而形成的肝转移，是胃癌复发和转移的主要原因。我们自1996年4月—1999年5月对37例进展期胃癌患者，在根治术中应用一次性腹腔内低渗温热灌注化疗，取得了良好的临床效果。

　　1  对象与资料

　　1?1  一般资料 

　　本组   68例，随机分为腹腔灌注化疗组37例和对照组 31例。灌注化疗组：男18例，女19例，年龄21~72岁（平均43岁）。肿瘤部位：贲门癌9例，胃体癌5例，胃窦癌23例。病理类型：低分化腺癌22例，黏液腺癌8例，未分化癌7例。临床分期：Ⅱ期31例，Ⅲ期6例。全胃切除6例，远近端胃大部切除31例。对照组：男17例，女14例，年龄26~75岁，平均45岁。肿瘤部位：贲门癌7例，胃体癌3例，胃窦癌21例。病理类型：低分化腺癌17例，黏液腺癌6例，未分化癌8例，临床分期：Ⅱ期  27例，Ⅲ期  4例。全胃切除4例，远近端胃大部切除27例。两组病例术前X线、B超、C T检查及术中探查均未发现有肝及其他远处转移。两组患者年龄、性别、病理类型、部位、临床分期及术式构成比较，均无显著性差异（P＞0?05），具有可比性。

　　1．2  治疗方法
 
　　灌注化疗组于胃癌D2手术完成、关腹之前，将化疗药物顺铂80~100 mg 溶于蒸馏水3 000 ml 中，加温至41~43 ℃ 后灌入腹腔，保留30 min 后吸尽关腹。灌洗过程中注意监测血压、脉搏、体温、心电图及血氧饱和度的变化。注意脑部冷却。对照组在完成胃癌D2手术后，常规用生理盐水1 000~2 000 ml，冲洗腹腔创面吸尽关腹。两组病例均在术后2周起按FM方案予以静脉化疗。

　　1．3  观察随访 

　　对比观察两组围手术期并发症发生情况。术后随访包括门诊随访、信访及电话随访，主要观察患者的生存和复发情况，检查胃镜、胸部X线片、腹部B超、肿瘤标记物等。术后1年每3个月复查1次，1~2年内每6个月1次，3~5年内每年1次。

　　1．4  统计学处理 

　　采用SPSS10?0统计软件分析处理数据，计数资料用χ2检验，计量资料比较用t检验，生存率用直接寿命表法。

　　2  结果

　　2?1  术后并发症

　　本组无死亡病例，其中在围手术期出现切口感染、肠梗阻、腹腔内出血、吻合口瘘并发症方面，灌注化疗组分别为1例、2例、0例、2例；对照组为2例、1例、1例、2例。两者无显著性差异（P＞0?05）。

　　2．2  随访情况 

　　本组病例均获随访，随访时间1~5年，灌注化疗组和对照组术后复发率分别为18．91%和51?61%，差异有显著性（P＜0?05）。灌注化疗组复发时间（27．4±8．7）个月，显著晚于对照组（11?2±5．9）个月（P＜0?01）。灌注化疗组术后1，3，5年生存率分别为88．56%，76．85%，52．31%，而对照组则分别为80．21%，57?92%，21?22%。两组1年生存率比较无显著差异（P＞0?05），而3，5年生存率比较，灌注化疗组明显高于对照组（P＜0?05）详见表1。表1  两组患者生存率及复发率比较[略]

　　3  讨论

　　根治性切除手术是目前胃癌的主要手段。随着外科手术器械和手术技巧的改进，规范的淋巴结清扫，其5年生存率有明显提高，但是术后腹膜种植、肝脏转移、原发位的再发，仍是影响胃癌预后的主要因素，其中有50%病例死于肿瘤的腹膜复发[1]。肿瘤到一定阶段，侵及浆膜，就可能出现浆膜面癌细胞脱落，成为腹腔内游离癌细胞，导致腹膜播散［2］。Kailara[3]发现脱落入腹腔内癌细胞的数量与胃浆膜受侵范围、肿瘤细胞生物学行为成正比。手术操作中造成癌细胞的脱落，或落入胃肠道腔内的癌细胞，随胃肠液经残端流入腹腔，或手术区域被切断的血管淋巴管内癌栓随血液和淋巴流入腹腔，以及腹腔内癌细胞被创面区域纤维素样物凝固后形成保护层，不易被体内免疫活性细胞及化学药物所杀灭，着床种植形成小癌灶。再因患者术后机体免疫力下降，炎症周围的生长因子能促进癌细胞生长，癌细胞不断增殖，最终导致局部复发和肝转移。国内外许多基础和理论研究认为腹腔内低渗温热化疗具有独特的药代动力学优势和温热效应，该方法在降低肿瘤细胞的腹腔种植率、减少或延缓复发、提高生存率和改善生活质量等方面有明显疗效[4,5]，本研究表明，腹腔内低渗温热灌注化疗组的生存率显著优于对照组，复发率显著低于对照组，复发时间较对照组显著延缓，差异具有显著性。腹腔低渗温热灌注化疗预防胃癌术后腹腔转移复发的作用机制主要是：（1）腹腔内给药，局部药物浓度高，其药物效能显著大于静脉给药，且腹膜表面浓度最高，高浓度大面积的腹腔灌注使腹腔内脏器浸泡在化疗药物之中，可直接杀伤游离癌细胞及微小转移灶，有效控制癌细胞播散。Sugarbalker［6］报道一些抗癌药物腹腔内给药与静脉注射，腹腔内与血中药物效能比值为：DDP 400：1，5?Fu 150：1，MMC 72：1，ADM 205：1。（2）肿瘤组织细胞具有热敏感性，与正常组织细胞具有不同的温度感受性。灌注液加温至43 ℃，对正常组织无损害，而肿瘤组织受温热效应作用后，不能像正常组织那样通过扩张血管来散热，导致肿瘤内微小血管形成栓塞，造成癌细胞缺氧、酸中毒或营养摄入障碍，使肿瘤细胞变性、坏死。（3）热疗使癌细胞表面结构蛋白变性，改变膜通透性，促进化疗药物与癌细胞结合，增加药物与DNA交联，增强对癌细胞的杀伤，抑制化疗后癌细胞DNA的修复和合成；热疗与化疗药物的协同作用，使顺铂腹腔化疗在41~43 ℃ 条件下敏感率由4%提高至32%。（4）同时热效应使残留的癌细胞异质性提高，抗原性增强，有利于免疫效应细胞的识别和杀伤，同时活化的淋巴细胞对于肝或其他部位转移灶的杀灭也十分有益。（5）低渗状态下可促进化疗药物进入肿瘤细胞，同时肿瘤细胞在低渗溶液中容易发生细胞膜破裂，提高热灌注化疗疗效。Stephen等［7］发现常温灌注液的渗透压可影响化疗药物对肿瘤细胞的穿透性，渗透压越低，肿瘤细胞内化疗药物的浓度越高。腹腔内低渗温热化疗作为消化道肿瘤手术中的辅助综合疗法，操作简单、易掌握、安全、副作用小，可以明显降低复发率，提高患者生存率。

【】
  　　［1］Takashi T, Hagowara A,Shimotsuma M,et al.Prophylaxis and treatment of peritoneal carcinomatosis:intraperitoneal chemotherapy with mitomycin C bound to activated carbon particles/[J/].World J Sur,1995,19:265.

　　/[2/] 刘庆华,陈俊青.胃癌浆膜类型—病理特点与腹腔内游离癌细胞关系的临床研究/[J/].中华肿瘤杂志,1988,(6):430-432.

　　［3］Kailara N,Zitsuka Y, Kimura A,et al.Relationship between area of serosal invasion and prognosis with gastric carcinoma/[J/].Cabeer,1987,60(2):136.

　　/[4/] Elias D,E Otmany A,Bonnay M,et al.Human pharmacokinetic study of heated intraperitoneal oxaliplatin in increasingly hypotonic solutions after complete resection of peritoneal carcinomatosils/[J/].Oncology,2002,63:346-352.

　　/[5/] Witkamp A J,de Beer E,Van Goethem R,et al.Rationale and techniques of intra?operative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy/[J/].Cancer Treat Rev,2001,27:365-374.

　　［6］Sugarbalker P H.Cwnliffe W J,Belliveau J,et al.Rationale for interrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestinal cancer/[J/].Semin Oncol,1989,16(1):83.

　　［7］Stephen R L,Novak J M,Jensen EM,et al.Effect of osmotic pressure on uptake of chemotherapeutic agents by carcinoma cells/[J/].Cancer Res,1990,50:4704-4708.