目前结核分枝杆菌感染中重要免疫细胞和细胞因子作用的研究进展
作者：冯经华，尹凤鸣，严振球
【摘要】 清楚认识结核分枝杆菌感染引起的免疫反应机制十分重要，因此近年来有关这方面的研究较多。本文主要对参与结核分枝杆菌感染免疫的巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞；获得性免疫反应的T淋巴细胞（CD4，CD8）；以及?γ干扰素、白介素4，12，10，12，肿瘤坏死因子等细胞因子进行了介绍。
【关键词】 结核分枝杆菌感染；免疫细胞；细胞因子
结核病是由结核分枝杆菌（(Mycobacterium tuberculosis M?TB）感染引起的，是目前世界上死亡率最高的慢性传染病。每年约有800万人发病，200万人死亡[1]。结核分枝杆菌寄生在巨噬细胞内，主要引起细胞介导的免疫反应。有效的疫苗和快速的诊断是控制此病的关键。本文综述了人体对抗结核分枝杆菌感染自然免疫中一些重要成分如巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞等的作用，也讨论了CD4和CD8 的重要作用。除此以外一些重要细胞因子如IFN?γ，TNF?α和IL?12等作用的研究进展也作了阐述。
1 参与结核分枝杆菌感染自然免疫的免疫细胞
1．1 巨噬细胞
巨噬细胞是结核分枝杆菌寄生的场所，也是自然免疫中抗结核分枝杆菌感染重要的免疫细胞。巨噬细胞有多种作用：把结核分枝杆菌固定于巨噬细胞表面；吞噬溶酶体溶解病原体；杀伤细菌或抑制其生长；吸引、募集其他的免疫细胞到达炎症发生部位并且把抗原提呈给T细胞激发获得性免疫[2]。很多物质能够提高巨噬细胞对抗结核分枝杆菌的反应。潘家华等[3]发现阿糖腺苷(adenosine ADO)能够增加单核巨噬细胞的数量，并且能够通过促进吞噬作用提高这些细胞的抗菌作用。另一研究发现谷胱甘肽对于细胞内结核分枝杆菌的生长抑制是十分重要的[4]。
以前的研究已经证实了吞噬溶酶体的重要作用。它可以吞噬微生物并把他们降解为多肽，这些多肽被有重要抗原提呈作用的巨噬细胞提呈给T细胞。吞噬作用和吞噬溶酶体的生物发生学代表了基本的生物过程，这些过程对于自身组织发育的同一性、清除入侵的病原微生物和抗原提呈来说是非常重要的。吞噬溶酶体成熟障碍和吞噬作用受抑制，对于结核分枝杆菌在人体内长时间的存在是非常关键的。Kusner等[5]研究发现结核分枝杆菌可以通过抑制巨噬细胞内神经鞘氨醇激酶(sphingesine kinase)来抑制吞噬溶酶体的成熟。在吞噬过程中神经鞘氨醇激酶发挥类似钙离子信号驱动器的作用，这种作用正是吞噬溶酶体成熟所需要的。另一项体内研究发现活的结核分枝杆菌可以抑制晚期溶酶体对吞噬泡溶解作用，并通过水解三磷酸磷脂酰肌醇(PI3P)抑制吞噬溶酶体的成熟；PI3P是细胞膜上一种调节运输的脂类，对于溶酶体内的物质获取吞噬泡是很重要的[6]。
巨噬细胞在细胞免疫中起到很重要的效应器作用，在结核分枝杆菌和其他细胞因子的刺激下，能够产生很多细胞因子，如：IFN?γ，TNF?α和IL?23[7]，这些细胞因子在抗结核分枝杆菌感染中起着很重要的作用。然而巨噬细胞也产生抑制性细胞因子如：IL?6，IL?10。Bernadette等[8]研究发现IL?6能刺激早期IFN?γ的产生，但这对抗结核分枝杆菌感染的保护性免疫反应并不重要。Nagabhushanam等[9]发现与被感染的巨噬细胞相邻的正常巨噬细胞在培养基中对IFN?γ的反应性降低，这证明了被结核分枝杆菌感染的巨噬细胞分泌的IL?6可以抑制正常的巨噬细胞对IFN?γ的反应性。因此，巨噬细胞的不均一性可能是机体的免疫反应和细胞内病原菌感染疾病转归的重要决定因素之一。
1．2 自然杀伤细胞(NK细胞)
NK细胞是参与对细胞内病原体免疫的重要成员，多数人认为它主要是通过产生细胞因子和其他机制来调节获得性免疫反应的。在机体对肺结核反应的早期阶段NK细胞就被激活，并且是IFN?γ和穿孔素产生的源泉。αGaCer脉冲单核衍生细胞能够刺激NK细胞产生IFN?γ，并且能够使其发挥溶解功能[10]。NK细胞通过激活CD8 细胞产生IFN?γ裂解被感染的细胞，从而把自然免疫和获得性免疫联系起来。把结核菌素反应正常的健康人的外周血单核细胞系中的NK细胞去除后，产生IFN?γ的对结核分枝杆菌产生反应的CD8 细胞的数量减少，并且对感染的单核细胞裂解能力降低[11]。然而，有研究表明在结核分枝杆菌感染的晚期阶段NK细胞对机体不仅起不到保护作用[12]，甚至产生有害作用[13]。
1．3 中性粒细胞
结核分枝杆菌感染后，中性粒细胞的趋化作用增强，并且在结核结节中聚集。中性粒细胞是首先到达结核分枝杆菌复制场所的免疫细胞。研究表明中性粒细胞能杀死结核分枝杆菌，但是Eruslanov等[14]研究发现在TB感染中，中性粒细胞过多会导致病理过程的进一步，而不是对机体产生保护作用。
2 获得性免疫反应
结核分枝杆菌是细胞内病原菌，血清中的抗体很难进入细胞内对其进行杀灭，所以细胞介导的免疫反应在控制结核分枝杆菌方面起到了非常重要的作用。在幼年时期功能性的体液免疫反应是感染结核分枝杆菌的重要标志，但往往与预后不良有关。有的研究发现体液免疫加快病理进程，并伴随有IFN?γ水平的降低和IL?10水平的升高[15]。T细胞亚群在对结核分枝杆菌的抗原特异性免疫反应中起到关键性作用。感染TB后CD4和CD8 细胞的数量增加，并且募集到结核结节中控制感染、防止结核分枝杆菌的扩散。虽然有的实验表明在用BCG免疫中γ δ T细胞起到很重要的作用，但是其他实验发现活动期的结核病人体内显示出γ δT细胞的毒性增强，不能阻止结核病的进展[16]。
2．1 CD4 T淋巴细胞
CD4 T细胞是介导细胞内免疫反应的主要免疫细胞。去除小鼠的CD4 T细胞研究发现，CD4 T细胞亚群对于控制感染是必需的。CD4 T细胞识别MHC?Ⅱ类分子提呈的抗原，这在抗结核分枝杆菌感染的免疫保护中非常重要。在pH 5．0时[17]，结核分枝杆菌的热休克蛋白加强肽链与MHC?Ⅱ类分子结合。虽然MHC的单元型对于T细胞识别结核分枝杆菌抗原有很大的影响，但是C3H小鼠的易感性却与MHC无关[18]。在体外CD69在CD4 T细胞表面表达，是机体对结核分枝杆菌免疫敏感的一种标志[19]。CD4 T细胞另一个重要作用是分泌IFN?γ，IFN?γ是抗结核分枝杆菌感染免疫反应中的关键性细胞因子。除分泌IFN?γ外，CD4 T细胞还有非IFN?γ依赖性的抑制细胞内病原体的机制，且在2次应答中占优势[20]。
幼稚型CD4 T细胞可以分化为1型和2型辅助T细胞，尤其是1型在抗结核分枝杆菌感染的免疫中起到非常重要的作用。预后好的病人体内Th1/Th2的比率比预后不好的病人高。Peptide?25/I?Ab和TCR之间的相互作用，能够影响幼稚型CD4 T细胞向Th1分化[21]。两种辅助性T细胞分泌不同的细胞因子，在免疫反应中起到不同的作用。Thl细胞能够分泌IFN?γ，IL?2和IL?12等，这些细胞因子在抗结核分枝杆菌感染中对机体起到保护性作用。Th2细胞分泌IL?4，IL?5，IL?10和IL?13，这些细胞因子能够抑制1型T细胞介导的免疫反应，并且能够使巨噬细胞失活。有的研究发现随着病程的进展，Th1型反应向Th2型反应转化，同时细胞介导的免疫反应受到抑制。
2．2 CD8 T淋巴细胞
CD8 T淋巴细胞也参与抗结核分枝杆菌感染的免疫反应，识别与抗原提呈细胞相联的MHCⅠ类分子提呈的抗原。CD8 T淋巴细胞能够分泌IFN?γ，IL?4。由于其有抗原特异性溶解细胞的特性，能够裂解被感染的巨噬细胞，使得结核分枝杆菌的生长受到抑制。Wang等[22]研究发现用BCG免疫6和12周后，CD4T细胞缺陷的小鼠产生很好的保护作用，这种保护作用是由CD8 T细胞产生的，这表明CD8 T细胞的初次、再次激活及数量的维持是不依赖CD4 T细胞的，而且也不需要活的结核分枝杆菌的存在。在结核分枝杆菌感染的后期阶段，CD8活跃并产生IFN?γ。除产生细胞因子外，CD8 T细胞通过产生穿孔素，对靶细胞发挥细胞毒性作用(CTL)。穿孔素在CTL高度表达，使得被结核分枝杆菌感染的靶细胞发生过早凋亡。
3 细胞因子
3?1 γ?干扰素(IFN?γ)
IFN?γ是控制结核分枝杆菌感染的一种关键性的1型细胞因子，主要由激活的CD4和CD8 T细胞以及NK细胞产生。IFN?γ可以诱导Th0细胞向Thl细胞分化；活化更多的效应细胞和细胞毒性T细胞(CTL)，这些细胞对于杀死或抑制结核分枝杆菌是非常重要的。MHC分子可以通过增加抗原提呈来刺激IFN?γ的产生，除以上这些作用外，IFN?γ可以增加巨噬细胞清除结核分枝杆菌的活性，被认为是最主要的激活巨噬细胞抵抗细胞内病原体的因子。
缺少IFN?γ，机体对结核分枝杆菌的杀伤作用减弱。Flgnn等[23]研究发现IFN?γ基因靶向断裂的小鼠不能够产生活性氮介质，不能够限制结核分枝杆菌的生长，与对照组小鼠相比这些小鼠表现出高度的组织坏死，并经历快速致死的结核病发展进程，这些病理现象可以通过给予外源性重组IFN?γ。IFN?γ的产生在活动性结核病人体内受到抑制，在给予这些病人抗结核药物治疗后升高。用牛型结核分枝杆菌免疫也能够上调IFN?γ的产生。有的研究发现单一接种树突状细胞脉冲衍生物就能够诱导IFN?γ的长期表达[24]。
3．2 白介素?12(IL?12)
IL?12也是1型细胞因子，主要由激活的T细胞、B细胞、NK细胞和单核细胞产生。IL?12能够诱导IFN?γ的产生，抑制IL?4的产生，调节l型细胞因子和2型细胞因子之间的平衡，这对于幼稚性T细胞向Th1分化是十分重要的[25]。IL?12也是NK细胞和T细胞的激活剂，尤其对NK细胞激活作用显著。乳铁蛋白(Lactoferrin)能够通过提高IL?12/IL?10的比率增加IL?12的产生[26]。Feng等[27]研究发现IL?12P40缺陷的小鼠在开始时表现出抑制结核分枝杆菌的生长，生存天数延长，但最后不可避免地感染上结核分枝杆菌，这表明IL?12的产生对于维持肺内Th1细胞的数量是必需的。阻断IL?12的产生会造成疾病复发。
3．3 肿瘤坏死因子(TNFα)
TNFα由很多免疫细胞分泌，如巨噬细胞和T细胞，在宿主抗细胞内病原体的免疫反应中起到很重要的作用。TNF?α和IL?12存在时，新鲜活动性结核病患者体内产生N0的量要比多种耐药性TB患者体内多。具有生物活性的TNF?α的产生与机体的免疫状态以及结核分枝杆菌株的毒力有关[28]。TNF?α对于机体包围感染部位防止扩散起到很重要的作用。它可以使很多免疫细胞游走并定位在结核分枝杆菌存在的部位。除此之外还可以影响黏附素分子及其他淋巴因子的表达，这对于在感染的组织里形成结核结节非常重要，结核结节的形成对于包围感染部位防止扩散是必不可少的。TB感染中，T细胞和巨噬细胞分泌的TNF?α在诱导炎性细胞因子的保护性免疫反应及提高生存率方面发挥不同的作用[29]。因此，单单一种来源的TNF?α对于抗结核分枝杆菌感染是不够的。虽然TNF?α在宿主抵抗结核分枝杆菌入侵中起着关键作用，但过量的TNF?α在结核分枝杆菌感染中也参与免疫病理，造成组织坏死。TNF?αRP55缺陷的小鼠不能中和TNF?α，感染结核病后会导致致死性的肉芽肿坏死[30]。近来，有人发现结核病人巨噬细胞产生的TNF?α能够增加结核分枝杆菌细胞内的繁殖[31]。TNF?α造成组织损伤的机制还不是太清楚。Price等[32]对此进行了研究，发现TNF?α能够通过自分泌和旁分泌的方式上调基质金属蛋白酶9(Matrix Metalloproteinase?9)的分泌，后者会造成对组织的破坏。由此可以看出，TNF?α也有相反的作用，是一把双刃剑。第2期目前结核分枝杆菌感染中重要免疫细胞和细胞因子作用的研究进展 冯经华，等
3．4 白介素?4(IL?4)
IL?4主要由CD4T细胞分泌，介导Th2型免疫反应，激活Th0型细胞向Th2型细胞分化并抑制Th1型细胞免疫反应。结核分枝杆菌感染中IL?4的作用是有争议的。在晚期结核病人体内发现IL?4高度表达，因此人们认为IL?4对于抗结核病的保护性免疫反应有害而无益。Demissie[33]研究发现暴露于结核分枝杆菌的健康人抗IL?4抗体和IL?4delta2选择性升高，提示长期控制结核分枝杆菌的感染不仅需要Th1型反应的增强，也需要抑制Th2型反应。另一项研究发现，在结核分枝杆菌刺激的淋巴细胞内IL?4促进CD30的表达，CD30的表达使淋巴细胞对TNF介导的细胞凋亡更加敏感，这可能是IL?4在结核分枝杆菌感染中导致免疫病理的一种机制[34]。然而，有研究发现IL?4并不破坏机体的保护性免疫反应，与结核病的进程也无关[35~36]。因此，IL?4在结核感染中所起的作用还值得进一步研究。
3．5 白介素6(IL?6)
IL6是B细胞刺激因子，也能够激活巨噬细胞；它不仅仅由T细胞产生，而且也可由巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞等以及其他非淋巴系统细胞产生。无论是在急性还是慢性结核分枝杆菌感染中，它能提供一种非T细胞依赖性的抗结核分枝杆菌感染方式。IL?6可以作用于B细胞和肝细胞、杂交瘤细胞、浆细胞等多种细胞，并通过它的促炎症反应活性和对其他细胞因子产生的影响来增加机体的抵抗力。和其他的2型细胞因子不同，在结核分枝杆菌感染中IL?6不仅为分泌IFN?γ的T细胞的激活所必需，而且是一种主要的诱导保护性T细胞的分子，加强IFN?γ的作用[37]。Ladel等[38]研究发现感染结核分枝杆菌后，与野生型的对照组小鼠相比，IL?6缺陷的小鼠体内IFN?γ产生减少并且寿命减短。虽然很多研究发现IL?6诱导抗结核分枝杆菌感染的保护性免疫反应，但是也有报道说IL?6有抑制巨噬细胞对IFN?γ的反应性的不良作用[8]。
3．6 白介素10(IL?10)
IL?10也是一种2型细胞因子，由Th2细胞、Th0细胞、单核巨噬细胞系及B细胞产生。据报道，IL?10可以降低CD4和CD8 T细胞的活性，下调单核巨噬细胞的协同刺激分子的表达，从而使抗原提呈途径减少，因此说IL?10能够抑制细胞介导的抗结核分枝杆菌感染免疫反应[39]。IL?10使慢性结核分枝杆菌感染者肺内的结核分枝杆菌快速大量复制，使在抗结核分枝杆菌感染的反应中起保护作用的TNF?α，IL?12p40和抗原特异性IFN?γ产生减少[40]。与之相反，有的研究发现IL?10能够通过使树突状细胞转化为类巨噬细胞来抑制结核分枝杆菌的生长，因为后者对结核分枝杆菌有更强的吞噬作用[41]。由此看来，这些细胞因子的作用并不是单一的，而是多方面的，不能仅仅注意一方面的作用而忽视了另一方面的作用。
4 结语
通过越来越多的实验研究，人们更清楚地认识了结核分枝杆菌感染引起的免疫反应机制。免疫细胞和细胞因子的作用是复杂的；多方面的；在机体不同的状态时，它们所起的作用也不相同，并且能够被很多物质调节。尤其是有些细胞因子在对抗结核分枝杆菌感染的反应中不仅不能保护宿主，反而起到相反的作用。系统、全面的了解这些免疫成分的作用对于构建疫苗是十分必要的，并且为诊断和此病提供了依据。
【】
/[ 1/] World Health Organization.The world Health Report:Making a difference/[R/].1999:110.
/[ 2/] Alamelu Raja.Immunology of tuberculosis/[J/].Indian Med Res,2006,120:213-232.
/[ 3/] 潘家华,楼皖玲,周浩泉,等.卡介苗配用腺苷接种提高巨噬细胞抗结核分枝杆菌效能的研究/[J/].中华儿科杂志,2004,42(12):932-935.
/[ 4/] Venketaraman V,Dayaram Y K,Talaue M T, et al.Glutathione and nitrosoglutathione in macrophage defense against mycobacterium tuberculosis/[J/].Infect Immun,2005,73(3):1886-1889.
/[ 5/] Kusner D J.Mechanisims of mycobacterial persistence in tuberculosis/[J/].Clin Immunol,2005,114(3)：239-247.
/[ 6/] Vergne I,Chua J,Lee H H,et al.Mechanism of phagolysome biogenesis block viable mycobacterium tuberculosis/[J/].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(11):4033-4038.
/[7/] Verreck F A,De Boer T,Langenberg D M,et al.Human IL?23producing type l macrophages promote but IL?10 producing typemacrophages subvert immunity to (myco)bacteria/[J/].Proc Natl Acad Sci USA,2004,107(13):4560-4565.
/[ 8/] Bernadette M,Saddners,Anthony A.Interleukin?6 induces early gamma interferon production in the infected lung but is not required generation of specific immunity to mycobacterium tuberculosis infection/[J/].Infect Immun,2006,74(6):3322-3326.
/[ 9] Nagabhushanam V,Solache A,Ting L M,et al.Innate inhibition of adaptive immunity:mycobacterium tuberculosis induced IL?6 inhibits macrophages responses to IFN?gamma/[J/].J Immunol,2006,174(9):4570-4577.
/[10/] Gansert J L,Kiessler V,Engele M,et al.Human NKT cells express granulysin and exhibit antimycobacterial activity/[J/].J Immunol.2006,173(6):3154-3161.
/[11/] Vankayalapati R,Klucar P,Wizel B,et al.N K cell regulate CT cell effector function in response to an intracellular pathogen/[J/].J Immonol.2006,174(1):130-137.
/[12/] Sugawara I,Yamada H,Mizanos.Mycobacterial infection in natural killer T celli knockout mice/[J/].Tuberculosis(Edinb),2002,82(2-3):97-104.
/[13/] Junqueira?Kipnis A P,Kipnis A,Jamieson A,et al.NK cells repond to pulnomary infection with mycobacteriumtuberculosis,but play aminimal role in protection/[J/].J Immunol,2006,174(11):6039-6045.
/[14/] Eruskabov E B,Lyadova I V,Kondratieva T K,et al.Nertrophil responses to mycobacterium tuberculosis infection in genetically susceptible and resistant mice/[J/].Infect Immun,2005,73(3):1744-1753.
/[15/] Welsh M D,Cunnungham R T,Corbett D M,et al.Influence of pathological progression on the balance between cellular and humoral immune response in bovine tuberculosis/[J/].Immunology,2005,114(1):101-111.
/[16/] Ordway D J,Pinto L,Martins M,et al.Gammadelta T cell responses associated with the development of tuberculosis in health care workers/[J/].FEMS Immunol Med Microbiol,2005,43(3):339-350.
/[17/] Tobian A A,Canaday D H,Harding C V.Bacterial heat shock proteins peptides to CT cells/[J/].J Immunol,2004,173(8):5130-5137.
/[18/] Kamath A B,Alt J,Debbabi H,et al.The major histocompatibility complex haplotype affects T?cell recognition of mycobacterial antigens but not resistance to Mycobacteriumtuberculosis in C3H mice/[J/].Infect Immun.2004.72(12):6790-6798.
/[19/] Avgustin B,Kotnik V,Skoberne M.CD69 expression on C T lymphocytes after stimulation with tuberculosis is an indicator of immune sensitization against mycobacterium tuberculosis antigens/[J/].Clin Diagn Lab Immunol,2005,12(1):101-106.
/[20/] Cowley S C,Elkins K L. CT cells mediate IFN?gamma?independent control of Mycobacterium tuberculosis infection both in vitro and in vivo/[J/].J Immunol,2003,171(9):4689-4699.
/[21/] Tamura T,Ariga H,Kinashi T.The role of antigenic peptide in CT helper phenotype development in a T cell receptor transgenic model/[J/].Int Immunol,2006,18(12):1691-1699.
/[22/] Wang J,Santosuosso M,Ngai P.Activation of CD8 T cells by mycobac terial vaccination protects against pulmonary tuberculosis in the absence of C T cells/[J/].J Immunol,2004,173(7):4590-4597.
/[23/] Flgnn J L,Chun J,Triebold K J,et al.An essential role for interferon 6 in resistance to mycobacterium tuberculosis infection/[J/].J Exp Med,2000,185(6):2249-2254.
/[24/] Dillon S M,Griffon J F,Hart D N.A long?lasting interferon?gamma response is induced to a single inoculation of antigen?pulsed dendritic cells/[J/].Immunology,2006,103(1):132-140.
/[25/] 陈 敬,董德琼,杨渝洁,等.白细胞介素12对结核病患者TH?1/TH?2平衡的影响/[J/].中华结核和呼吸杂志,2006,29(5):292-295.
/[26/] Hwang S A,Kruzel M L,Actor J K.Lactoferrin augments BCG vaccine efficacy to generate T helper response and subsequent protection against challenge with vivulent mycobacterium tuberculosis/[J/].Int lmmunophar macol,2005,5(3):591-599.
/[27/] Feng C G,Jankovic D,Kul lberg M,et al.Maintenance of Pulmonary Th1 Effector Function in Chronic Tuberculosis Requires Persistent IL?12 Production/[J/].J Immunol,2005,174(7):4185-4192.
/[28/] Lasco T M,Yamamoto T, Yoshimura T.Effect of Mycobacterium bovis BCG vaccination on Mycobacterium specific cellular prol?iferation and tumor necrosis factor alpha production from distinct guinea pig leukocyte populations/[J/].Infect Immun,2003,71(12):7035-7042.
/[29/] Saunders B M,Briscoe H,Britton W J,et al.T cell?derived tumour necrosis factor is essential,but not sufficient,for protection against Mycobacterium tuberculosis infection/[J/].Clin Exp Immunol,2004,137(2):279-287.
/[30/] Ehlers S J,Benini S,Kutsch R,et al.Fatal granuloma necrosis without exacerbated mycobacterial growth in tumor necrosis factor receptor p55gene?deficient mice intravenously infected with Mycobacterium avium/[J/].Infect Immun,2000,68(7):3571-3579.
/[31/] Engele M E,Stobetael K,Castiglione N,et al.Induction of TNF in human alveolar macrophages as a potential evasion mechanism of virulent Mycobacterium tuberculosis/[J/].J Immun,2006,172:1328-1337.
/[32/] Price N M,Gilman R H,Uddin J,et al.Unopposed matrix metalloproteinase?9 expression in human tuberculosis granuloma and the role of TNF?alpha dependent monocyte networks/[J/].J Immunol,2003,171(10):5579-5586.
/[33/] Demissie A,Abebe M,Aseffa A,et al.Healthy individuals that control a latent infection with mycobacterium tuberculosis express high levels of Thl cytokines and the IL?4 antagonist IL?4 delta2/[J/].J Immunol,2006,174(11):6938-6943.
/[34/] Seah G T,Rook G A.IL?4 influence apoptosis of mycobacterium?reactive lymphocytes in the presence of TNF?alpha/[J/].J Immunol,2001,137(3);1230-1237.
/[35/] Swanination S,Gong J,Zhang M,et al.Cytokine production in children with tuberculosis infection and disease/[J/].Clin Infect Dis,2000,29(6):1290-1293.
/[36/] North R J.Mice in capable of making IL?4 or IL?10 display normal resistance to infection with mycobacterium tuberculosis/[J/].Clin Exp Immunol,1998,113(1):55-58.
/[37/] Leal I S,Smedegard B,Andersen P,et al.interleukin?6 and inter leukin?12 participate in induction of a type 1 protective T?cell response during vaccination with a tuberculosis subunit vaccine/[J/].Infect Immun,1999,67(11):5747-5754.
/[38/] Ladel C H,Blum C,Dreher A,et al.Lethal tuberculosis in interleukin?6deficient mutantmice/[J/].Infect Immun,1997,65(11):4843-4849.
/[39/] De la Barrera S,Aleman M,Musella R,et al.IL?10 down?regulate costimulatory molecule on mycobacterium tuberculosis?pulsed macrophages and impair the lytic activity of CD4 and CD8 CTL in tuberculosis patlents/[J/].Clin Exp Immunol,2004,138(1):128-138.
/[40/] Tuner J,Ginzalez?Juarrero M,Ellis D L.In vivo IL?10 production reactivates chronic pulmonary tuberculosis in C57BL/6 mice/[J/].J Immunol,2006,173(11):6343-6351.
/[41/] Fortsch D,Rollinghoff M,Stenger S,et al.IL?10 converts human dendritic cells into macrophage?like cells with increased antibacterial activity against virulent Mycobacterium tuberculosis/[J/].J Immunol,2000,165(2):978-987.
