式维甲酸联合三氧化二砷治疗初发APL的进展
【摘要】 全反式维甲酸及三氧化二砷诱导初发急性早幼粒细胞白血病均有很高的完全缓解率。近年研究表明，两药联用诱导治疗初发急性早幼粒细胞白血病可产生协同作用，能加快血小板计数恢复正常，缩短达完全缓解的时间，延长无病生存期，最大限度地降低肿瘤负荷，而副作用并无增加。两药小剂量联用也初步显示可缩短此病达完全缓解的时间。
【关键词】 急性早幼粒细胞白血病；全反式维甲酸；三氧化二砷
全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As2O3)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的共同靶点是PML?RARα融合蛋白，但两药作用机制不同，分别作用于RARα基因、PML基因而影响转录。砷剂诱导细胞凋亡的机制是降解PML?RARα融合蛋白，并降低线粒体跨膜电位[1]。As2O3和ATRA具有协同作用[1,2]。如报道ATRA与As2O3联用对砷剂耐药的NB4细胞有促进凋亡和分化的效应；ATRA与As2O3联用对ATRA耐药患者的疗效较单用ATRA或As2O3为高[3]。近年研究表明，ATRA与As2O3联用诱导缓解治疗初发APL患者，可缩短达完全缓解(CR)时间、延长无病生存期等，且副作用不增加。
1 病例选择
选择含PML?RARα融合基因[1~7]或具t(15；17)染色体易位[2,8]或免疫表型分析[9]确诊的APL患者。治疗分ATRA组、As2O3组、ATRA+ As2O3组(联用组)，各组在例数、年龄、性别、初诊时血红蛋白(Hb)含量、白细胞计数、血小板计数、骨髓中早幼粒细胞比例、出血(DIC、原发性纤融合并率)、发热或感染合并率[1~2,4]等，甚至PML?RARα融合基因L型、S型等方面[5] 差异均无显著性意义。
2 主要治疗方法
2.1 诱导缓解治疗及主要副作用处理
ATRA组：ATRA 25 mg·m-2·d-1，分2~3次口服[1~3,6~8]；As2O3组：As2O3注射液10mg/d[1,4,6~8]或0.16mg·kg-1·d-1[2,3]加入5%葡萄糖溶液500 ml 中，静脉点滴，持续4~6 h；联用组：同时使用ATRA及As2O3，剂量同前；各组用至达CR或用至不超过50d[4,6,8]或56d[2,7]；治疗中当WBC＞10~20×109/L，加用羟基脲1~3 g/d，分3次口服，直至WBC＜10×109/L 时停药[3~4]。肝功能异常处理：治疗后血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高至正常3倍者，在护肝基础上继续治疗，暂不停药；当出现ALT超过正常5倍者，则将ATRA和(或)As2O3用量减半；当ALT超过350 U/L，则暂时停用[6]。经积极护肝、药物减半、停药，ALT于10 d 左右逐渐恢复正常[3,6]。无一例出现胆红素升高[3,6]。说明大多肝功能损害并不严重，且具有可逆性[4]。
2.2 小剂量联用组诱导缓解治疗
闫春平等[9]采用ATRA 30 mg/d，分3次口服，同时，As2O3 5 mg/d 加入5%葡萄糖溶液250 ml，静脉点滴3~4 h，直至CR，最长不超过56 d。
2.3 缓解后治疗
CR后给予DA方案巩固治疗2~3疗程[1,4]。每月ATRA 25 mg·m-2·d-1或30 mg/d，连用15~30 d[1,2]；每月As2O3 0.16 mg·kg-1·d-1或10 mg/d，连用14~30d[1,2]；6?MP 100 mg/d，每日1次，连用30 d；或MTX 15 mg，每周1次，连用4周[2,7]；如此交替进行序贯维持治疗3~5年[1,2]。
3 治疗反应
3.1 血常规的变化
对初发APL患者，ATRA组、As2O3组、联用组白细胞增高(WBC＞20×109/L)出现率分别为52.5%，61.1%，56.3%，发生在治疗第11天左右；白细胞峰值分别为50.2(21.6~112)×109/L，44.6(20.9~98.5)×109/L，49.4(20.1~104.1)×109/L；白细胞增高持续时间分别为：6.4(2~11)d，6.3(2~11)d，5.8(2~11)d；上述白细胞增高指标各组相比较，差异无显著性意义(P＞0.05)[4]。相反，任金海等[1]报道ATRA组、联用组白细胞峰值分别为(30.5±27.8) ×109/L、(23.6±28.6) ×109/L，两组比较差异有显著性意义(P＜0.05)。诱导治疗第30天，三组白细胞计数均下降[2]，联用组WBC＜3×109/L占15/20例[8]。诱导治疗30 d 内，三组Hb变化均不明显[2,4,8]。三组的WBC，Hb恢复均相似[2]。ATRA组、As2O3组、联用组血小板计数恢复至＞100×109/L 中位数分别为32 d，33 d，22 d，联用组与ATRA组比较差异有显著性意义(P=0.03[2]) ，联用组与As2O3组比较差异有显著性意义(P=0.031[2]) 。
3.2 联用组治疗前后的骨髓象变化
治疗前骨髓增生活跃—极度活跃，粒红细胞比例为20.3(3.3~189.0)，白血病细胞比例为0.860(0.345~0.950)，巨核细胞计数为0(0~104)；治疗结束后，变为增生减低或活跃，粒红细胞比例为1.3(0.2~26.6)，白血病细胞比例为0.100(0.010~0.280)，巨核细胞计数为38(11~186)[8]。必须注意，联用治疗后白血病细胞中位数仍达0.100。
3.3 凝血及纤溶参数恢复情况
APTT、PT、纤维蛋白原、D?二聚体、FDP等恢复正常，在ATRA组、As2O3组、联用组分别为11.7 d，12.6 d，10.4 d，相比较差异无显著性意义[2]。张国材等[6]却报道，APTT、PT、纤维蛋白原等凝血参数恢复至正常，ATRA组、联用组分别为7 d，4 d，两组比较差异有显著性意义(P＜0.05)。
3.4 早期死亡率(早期致命性脑出血)
早期死亡定义为在后20 d 内的死亡，死亡时间出现在8~18 d，ATRA组、As2O3组、联用组的早期死亡率（脑出血）分别为13.9%（5/36），2.5%（1/40），2.5%（2/80），ATRA组脑出血发生率最高，与其他两组比较差异有显著性意义(P＜0.05)[4]。相反，任金海等[1]报道ATRA组、联用组早期死亡率(主要死于脑出血)分别为9.6%(5/52)，11.6%(5/43)，相比较差异无统计学意义(P＞0.05)。第6期全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗初发APL的进展 周建中，等
3.5 治疗效果
刘元昉等[3]报道联用组CR率为93.5%（29/31），从以往所报道的疗效来看，单用ATRA治疗、ATRA＋化疗和单用As2O3治疗的CR率一般都在85%~95%，相比较并无优势。ATRA组、As2O3组、联用组达CR时间分别为(44.5±15.6)d，(30.3±7.4)d，(25.1±3.9)d，联用组最短，与ATRA组及As2O3组比较差异均有显著性意义(P＜0.05)[3]。多个研究组[2,6~8]近年也报道联用组能缩短达CR时间，而且联用小剂量ATRA及As2O3也得到类似结果[9]。而诱导治疗获CR时间越短，其后接受强化治疗获得持续CR的时间越长，长期无病生存率就越高[4,6]。相反，任金海等[1]报道ATRA组达CR时间中位数为32 (25~56)d，联用组达CR时间中位数为30(24~41)d，两组比较差异无显著性意义(P＞0.05)。
3.6 肿瘤负荷的降低程度（缓解质量）
CR后经实时定量RT?PCR检测，联用组降低PML?RARα转录本的倍数最高，与ATRA组比较差异有极显著性意义(P=0.0 001)，与As2O3组比较差异有极显著性意义(P=0.0 079)；经化疗巩固后，联用组降低特异转录本的倍数仍最高，与ATRA组比较(P=0.018)、As2O3组比较(P=0.036)，差异均有显著性意义[2]。
3.7 远期疗效
任金海等[1]报道联用组预计3年无复发生存率为75.0%，ATRA组预计3年无复发生存率为35.0%，两组比较有显著性差异(P＜0.05)。Shen等[2]报道ATRA组、As2O3组、联用组的无病生存期中位数分别为13月、16月、20月，ATRA组与联用组比较差异有显著性意义(P=0.038)。
3.8 副作用
ATRA组的皮肤反应、药物热、头痛等高于As2O3组、联用组，而心脏功能损害、肝功能损害却低于As2O3组、联用组(P＜0.05)；As2O3组的骨痛低于ATRA组、联用组(P＜0.05)。三组的消化道症状、感染相比较差异无显著性意义(P＞0.05)[4,6]。说明联用组的副作用并无明显增加[4]。
总之，多数研究组表明联用组治疗含PML?RARα融合基因的APL能缩短达CR时间，并且联用组能更大限度地降低肿瘤负荷，提高缓解质量，延长无病生存期或提高无复发生存率。小剂量联用ATRA与As2O3诱导治疗以减轻副作用，是否较单用更能减少复发、延长生存期，值得进一步研究。
【】
/[1/] 任金海,林凤茹,郭晓楠,等.全反式维甲酸、三氧化二砷及联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病临床观察/[J/].中华血液学杂志,2004,25:437-438.
/[2/] Shen Z X,Shi Z Z,Fang J,et al.All?trans retinoic acid/ As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia/[J/].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101:5328-5335.
/[3/] 刘元昉,沈志祥,陈 晓,等.全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗初发急性早幼粒细胞白血病的近期疗效观察/[J/].中华血液学杂志,2003,24:25-27.
/[4/] 王冠军,李 薇,崔久嵬,等.三氧化二砷联合小剂量全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病缓解的疗效分析/[J/].中华医学杂志,2005,85:1093-1096.
/[5/] Wang G J,Li W,Cui J W,et al.An efficient therapeutic approach to patients with acute promyelocytic leukemia using a combination of arsenic trioxide with low?dose all?trans retinoic acid/[J/].Hematol Oncol,2004,22,63-71.
/[6/] 张国材,郑 冬,李群华,等.全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察/[J/].癌症,2004,23:430-434.
/[7/] 席亚明,陆晓茜,王 镜.全反式维甲酸与三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病临床分析/[J/].临床血液学杂志,2005,18:109-110.
/[8/] 赵耀中,李洪强,李大鹏,等.三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的初步观察/[J/].中华血液学杂志,2003,24:32-34.
/[9/] 闫春平,邸文会.全反式维甲酸、三氧化二砷治疗初发急性早幼粒细胞白血病疗效观察/[J/].山东医药,2003,43:47-48.
