COPD患者联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松的疗效评估
【摘要】 目的 探讨联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能及动脉血气的影响。方法 42例COPD患者随机分为试验组（20例）和对照组（22例）。两组入院后在住院期间均予常规吸氧、抗感染、止咳、化痰、平喘（静点氨茶碱）等对症。试验组联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松吸入,对照组仅使用噻托溴铵。出院后试验组继续使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松，对照组继续使用噻托溴铵，共随访观察疗程6周。两组均于治疗前测定肺功能及动脉血气，治疗7天后及6周后再次测定上述参数。结果 治疗前,两组肺功能及动脉血气均无明显差异;治疗后,两组肺功能及动脉血气较治疗前均有改善（P<0.01）。试验组用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1％Pred）、动脉血氧分压（PaO2）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）比对照组改善更加明显，差异有显著性（P<0.05）。结论 联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松较单独使用噻托溴铵对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能及动脉血气有更加明显的改善作用。
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病 肺功能试验 血气分析 噻托溴铵 沙美特罗 丙酸氟替卡松
【Abstract】 Objective To explore the effects of combining tiotropium bromide and salmeterol/fluticasone propionate on patients with COPD by analysing lung function and arterial blood gas relevant parameters.Methods 42 patients with COPD were randomly divided into two groups:experimental group（20 cases） and control group（22 cases）.The basic regimens for the two groups were oxygen inhalation, antibiotics ,aminophylline , stopping coughing and eliminating sputum. The experimental group was given tiotropium bromide and salmeterol/fluticasone propionate.The control group was given tiotropium bromide. After leaving hospital , the experimental group continued using tiotropium bromide and salmeterol/fluticasone propionate;the control group continued using tiotropium bromide during 6 weeks.All patients underwent pulmonary function test and arterial blood gas analysis before treatment,7 days and 6 weeks after therapy.Results Before treatment ,lung function and arterial blood gas relevant parameters in both groups are not statistically different （P>0.05）.After therapy, there was improvement of lung function and arterial blood gas relevant parameters in both groups than befroe treatment（P<0.01）. FVC，FEV1 ,FEV1%Pred, PaO2 and PaCO2 were superior in experimental group to control group.Conclusion Compared with using tiotropium bromide alone, combining tiotropium and salmeterol/fluticasone propionate can improve lung function and arterial blood gas more significantly.
【Key words】 chronic obstructive pulmonary disease（COPD）; pulmonary function test;blood gas analysis ; tiotropium bromide; salmeterol/fluticasone propionate
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种发病率和死亡率非常高的慢性疾病。它以气流受限为特征，在临床上以咳嗽、咳痰、呼吸困难为主要表现。近年来对COPD的治疗采取了多种措施，包括肺移植、肺减容术及日益普遍的肺康复治疗。但是药物治疗仍是目前治疗COPD的主要手段，其中支气管扩张药发挥了主要作用，其具有改善气流受限、缓解气促的疗效。2006年初在我国上市的噻托溴铵（商品名：思力华）是用于COPD治疗的全新化学制剂，即每日只需用药一次的吸入型抗胆碱能药物，因其对气道Ｍ3受体的特异阻断作用而具有长效扩张支气管效应［1，2］。国内外一些相关研究已表明［3～6］：噻托溴铵有一定的改善肺功能、缓解症状等效用，但是到目前为止，噻托溴铵与其他类型支气管扩张药和（或）吸入型激素联合应用治疗COPD的相关研究甚少。本研究通过对肺功能和动脉血气的分析来探讨联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松对COPD患者的治疗作用。
1 资料与方法
1.1 研究对象 2006年6月～2007年3月，在我科收治的慢性阻塞性肺疾病患者42例，其中男28例，女14例，年龄43～84岁，病程3～45年，全部患者均符合慢性阻塞性肺疾病诊断标准［7］，且患者近两个月来未使用糖皮质激素，试验前3天未使用支气管扩张剂，并无严重的心、肝、肾、内分泌及全身性疾病。入选患者随机分成2组：试验组（联合治疗组）20例，对照组（噻托溴铵治疗组）22例。两组在性别、年龄、体重指数、病程、治疗前肺功能和动脉血气参数等方面差异均无显著性（P＞0.05）。 表1 两组一般资料比较
1.2 研究方法
1.2.1 药物 噻托溴铵干粉胶囊（商品名：思力华，德国勃林格殷翰公司生产，规格：18μg/粒），沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂（商品名：舒利迭，英国葛兰素史克公司生产，规格沙美特罗/丙酸氟替卡松：50μg/100μg）。
1.2.2 检测仪器 意大利MIR公司SpirolabⅡ肺功能仪，加拿大i-STAT公司便携式血气分析仪（EG7＋血气测试片）。
1.2.3 治疗方法 所有患者入院后在住院期间均给予常规吸氧、抗感染、止咳、化痰、平喘（静点氨茶碱）等对症治疗。试验组给予思力华18μg，每天1次睡前吸入（装置HandiHaler）及舒利迭1揿，每天2次，早晚各1次吸入。对照组给予思力华18μg，每天1次睡前吸入。出院后试验组继续使用思力华和舒利迭，对照组继续使用思力华，共随访观察疗程6周。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效观察指标 所有患者均于治疗前测定肺功能及动脉血气，用药7天后及6周后再次测定肺功能及动脉血气，上述测定均于上午进行，告知患者测定当天暂不用药，且测定时间不超过每日晨起用药时间2h。肺功能测定由经验丰富的技师负责操作，每次测定重复检测2～3次，取最佳值。肺功能主要观察指标为用力肺活量（forced vital capacity,FVC）、第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second,FEV1）和第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1％Pred）；动脉血气主要观察指标为动脉血氧分压（PaO2）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。
1.3.2 安全性观察指标 所有患者均于研究开始前及结束时进行心电图、血常规、尿常规、血生化、肝功、肾功检查。详细记录研究期间发生的各种不良反应。
1.4 统计学分析 测定值均以x±s表示。所有数据均用SPSS11.5软件处理，P＜0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 治疗前后肺功能比较 见表2。
试验组和对照组FVC值、FEV1值和FEV1％Pred在治疗7天后与治疗前相比明显增加（P<0.01），治疗6周后的改变与治疗7天后相似；与对照组相比，试验组改善更明显（P<0.05）。
2.2 前后动脉血气参数比较 见表3。表2 治疗前后肺功能比较表3 治疗前后动脉血气参数比较试验组和对照组PaO2值和PaCO2值在治疗7天后与治疗前相比明显改善（P<0.01），治疗6周后的改变与治疗7天后相似；与对照组相比，试验组改善更明显（P<0.05）。
2.3 不良反应 试验组1例患者出现了轻微的口干反应，继续用药3天后口干症状自行缓解。两组均无因不良反应而提前终止研究事件或出现严重不良反应。
3 讨论
肺功能下降是COPD的主要标志，尽管目前治疗COPD的药物并不能改善患者肺功能的持续恶化，但已存在许多药物来缓解症状、减少并发症、甚至延缓肺功能下降速率。支气管扩张药可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限,是控制COPD症状的主要治疗措施。支气管扩张药噻托溴铵（思力华）是一种新型的抗胆碱能药物，近几年已成为治疗COPD的一线药物。它通过选择性阻断气道平滑肌上M3受体而发挥长效扩张支气管效应。已有研究证实［8］，噻托溴铵具有长达24h的支气管扩张效应。这种对胆碱能受体的拮抗效应的延长，可改善夜间支气管收缩症状。另一项长达1年的研究表明［9］:应用噻托溴铵的COPD患者的肺功能在为期1年的试验期间始终保持良好反应，这说明COPD患者对噻托溴铵未产生快速耐药性，这也说明噻托溴铵使COPD患者的肺功能得到了持续改善，从而延缓了肺功能下降的速率，提高了患者的生活质量。此外，噻托溴铵对胆碱能受体的阻滞不仅可使支气管平滑肌舒张，亦可减少黏液分泌，故痰量减少，咳嗽、咳痰症状随之改善。本研究观察到对照组，即单独使用噻托溴铵组治疗后肺功能较治疗前有一定改善（P<0.01）。肺功能的改善保证了患者通气状况的改善，因此可观察到患者的动脉血气参数在治疗后亦有改善（P<0.01）。动脉血气分析是目前临床上用以检测动脉血氧及二氧化碳含量的标准方法，它可对病人体内缺氧及治疗后缺氧状况的改善情况做出最客观的判断。所以根据本研究对对照组观察的结果可以得出结论：噻托溴铵对COPD患者的肺功能及动脉血气均有一定的改善作用，这与国外的相关研究结果基本相符，从而证明噻托溴铵在人群中也能发挥有效的支气管扩张作用。
沙美特罗/丙酸氟替卡松吸入剂（舒利迭）是长效β2受体激动剂沙美特罗与吸入型糖皮质激素丙酸氟替卡松的复合制剂。沙美特罗扩张支气管的机制与噻托溴铵不同，它通过选择性激动气道平滑肌上的β2－肾上腺素受体发挥扩张支气管作用。有研究报道［10］,使用β2受体激动剂的COPD患者如果联合使用抗胆碱能药物可延长β2受体激动剂的治疗效果。由此可以推断，联合噻托溴铵与沙美特罗治疗COPD可达到协同增效的作用。COPD是一种慢性炎症性疾病，因此抗感染治疗也很重要。吸入型糖皮质激素丙酸氟替卡松可作用于炎症的多个环节，抑制多种炎症细胞的活化和炎性因子的生成，减轻气道炎症。而且它还是高效的吸入型糖皮质激素，对糖皮质激素受体有高度选择性，具有局部抗感染活性高而系统活性低，改善肺功能疗效好等优势。长效β2受体激动剂也有一定的抗炎作用，可以通过抑制气道平滑肌细胞的增殖和炎症介质的释放，以及中性粒细胞的激活发挥抗炎作用［11］。此外长期使用β2受体激动剂后，COPD患者气道的β2受体下调可影响药物的作用。而糖皮质激素可上调β2受体的数量，还可以增加β2受体的敏感性。因此可以推断，联合使用β2受体激动剂与糖皮质激素亦可达到协同增效的作用。
综上所述，对COPD患者联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松不仅可通过应用抗胆碱能药物和β2受体激动剂以不同机制扩张支气管来增加疗效，而且还兼顾了吸入型糖皮质激素的协同作用。因此可以推断，联合用药疗效要优于单一用药。本研究结果证实了这一点：联合应用噻托溴铵与沙美特罗/丙酸氟替卡松的试验组在治疗后肺功能与血气参数均有明显改善（P<0.01），与对照组相比上述改善更为明显（P<0.05）。
在本研究中，笔者以治疗7天后，即第8天作为第一阶段测定点，这与噻托溴铵发挥作用时间有关。一项对噻托溴铵长达1年的研究［9］观察到：噻托溴铵用药前后3hFEV1均值曲线在第8天与第92天、第344天基本一致。这既说明噻托溴铵有持久的改善肺功能作用，也说明在7天后噻托溴铵发挥扩张支气管的效能就基本稳定了。本研究也证实了这一点：不论是试验组还是对照组，在治疗7天后肺功能即出现明显改善，此后保持在较稳定的水平。在本研究中治疗6周以后两组患者的肺功能仍保持在较好的水平，没有下降的趋势，这说明噻托溴铵能够使患者肺功能维持在较好的水平，延缓其下降速率,而联合用药可使患者肺功能保持在更高的水平。需要说明的是，有长达6个月的研究表明［5］，长效β2受体激动剂沙美特罗的支气管扩张效应随治疗的进展而逐渐削弱。这种机体对吸入型沙美特罗的支气管扩张效应出现耐受的情况，在有关哮喘气道高反应性的研究中也同样存在［12］。但是本研究因为观察时间有限，所以联合用药的长期疗效还需进一步临床验证，这也是本研究存在的不足之处。
COPD患者使用噻托溴铵最常见的不良反应是口干。在906例患者用药1年的临床试验中，大约14%的患者发生口干，约0.3%因口干而终止试验，其原因与吸入噻托溴铵后残留在口腔中的少量药物发挥抗胆碱作用有关。在本研究中，笔者采取了不影响药物疗效的措施来减少口干事件的发生，即叮嘱患者吸入噻托溴铵后漱口，结果表明仅有1例患者出现了轻微的口干反应。除此之外，本研究未观察到其他明显的不良反应。而且联合用药也并未增加不良反应，这说明联合用药有较高的安全性。
综上所述，联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗COPD安全有效，可更加明显改善患者肺功能和动脉血气参数，从而有效缓解COPD患者的临床症状、减少并发症的发生以及提高生活质量，可作为临床应用。
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