马兜铃酸肾病临床诊疗研究

【摘要】  近十多年来，服用以马兜铃酸(aristolochic acid,AA)为主要成分的中药引起的肾脏疾病—马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy，AAN)不断出现,并日益受到关注。随后，国内外学者从临床、动物实验及细胞分子水平等层次对AAN进行了诸多方面的研究。笔者就10余年来有关的临床诊断与等情况进行研究。

【关键词】  马兜铃酸 肾病 临床 诊断

    20世纪初比利时学者Vanherweghem等［1］人首先报道女性患者服用含广防己等成分的减肥中草药引起了慢性肾功能衰竭(CRF)。随后又有因服用类似中草药出现肾功能衰竭病例的报道。国外学者把由中草药引起的肾损害统称为“中草药肾病(Chinese herb nephropathy,CHN)”，国内学者普遍认为此叫法欠妥。经研究此类中草药含有的主要毒性成分是马兜铃酸(aristolochic acid,AA)，因此国内学者将之命名为马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy，AAN)，逐渐得到了国内外学者的认同。　　AAN是近些年发现的药物性肾损害疾病，主要是指短期大量或长期服用含AA的药物引起的急、慢性肾小管—间质病变，临床可表现为急、慢性肾功能衰竭。

    1  临床诊断

    　　主要根据用药史(含AA中草药)后出现急性肾衰竭综合征、急慢性肾小管—间质疾病、急性肾炎综合征、肾病综合征等不难诊断；但慢性损伤较易忽视，往往发生肾功能衰竭才引起重视，临床需结合相关化验及检查进行综合分析。

    2  临床分型

    　　AAN的分型根据临床—病理表现特点，可分为3型：(1)急性型：病理呈急性肾小管坏死，临床出现急性肾衰竭；(2)肾小管功能障碍型：病理呈肾小管变性及萎缩，临床出现肾小管酸中毒和/或Fanconi综合征；(3)慢性型：病理呈细胞性肾间质纤维化，临床出现慢性进行性肾衰竭，部分病例肾损害进展迅速［2］。谌贻璞、陈文分析25例AAN患者的临床和病理结果认为其临床分型应增加急进型AAN一型［3］，但由于其病理表现与慢性并无不同，故此划分尚缺少根据。

    3  临床及病理表现

    3.1  急性AAN  患者常在短期(甚至1次)大量服用含AA中药后发生。临床呈急性肾衰竭，临床表现主要为少尿或非少尿性ARF，可伴肾性糖尿。还常伴有肾外表现,如消化道症状恶心、呕吐，血液系统表现贫血、血小板减少，肝功能损害及神经系统异常(视障碍、震颤)等。除上述表现外，部分病人临床上有大量蛋白尿及低蛋白血症，这些病人很可能同时伴发了肾小球病变。病理表现为急性肾小管坏死。光镜：肾小管上皮细胞重度变性、坏死、崩解，部分肾小管仅残留裸露基底膜，肾间质水肿，偶有少量淋巴及单核细胞散在浸润，肾小球无明显病变，小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧光：阴性。电镜：肾小管上皮细胞微绒毛脱落，线粒体肿胀及线粒体嵴消失，部分细胞器崩解，基底膜裸露，肾间质水肿，肾小球基本正常。部分病人病理检查光镜下肾小球轻度系膜增生，电镜见脏层上皮细胞足突部分融合［4］。

    3.2  慢性AAN  患者多在持续或间断小量服用含AA药物后出现症状。临床呈慢性进行肾衰竭， 主要为慢性肾小管—间质肾病表现。尿化验呈肾性糖尿及轻度蛋白尿，低比重及低渗透压尿；肾功能呈进行性损害，部分患者进展快，半年进入终末肾衰竭，部分患者进展慢，10余年才达尿毒症；常伴贫血(贫血出现较早)及轻、中度高血压。B超常发现肾脏缩小，且双肾大小可不对称(长径相差1cm以上)。主要病理表现为寡细胞性慢性肾间质纤维化。光镜：肾间质呈多灶或大片状纤维化，偶有少量散在或小灶状淋巴及单核细胞浸润，肾小管呈多灶或大片状萎缩，肾小球无明显病变或呈缺血性基底膜皱缩及硬化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光：阴性。电镜：肾间质有大量束状胶原纤维，肾小管基底膜增厚、分层，部分肾小球基底膜缺血性皱缩、硬化［4］。

    3.3  肾小管功能障碍型AAN  患者常于间断小量服含AA药物后数月出现症状。临床呈肾小管酸中毒和(或) Fanconi综合征，同时伴肾小管浓缩功能障碍，而血清肌酐及尿素氮基本正常。病理改变轻，主要为肾小管变性及萎缩。光镜：肾小管上皮细胞变性，部分崩解脱落，部分萎缩和管腔扩张，肾间质无明显病变或轻度水肿，肾小球无明显病变，小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧光：阴性。电镜：肾小管刷状缘部分脱落，上皮细胞线粒体肿胀，部分细胞器崩解及脱落，肾小球基本正常［4］。

    4  临床治疗

    　　AAN到目前为止还没有成熟的治疗方案。临床上AAN除一般针对病因停用含AA的药物，对症治疗如控制血压、纠正贫血等外，目前主要有以下几方面的治法。一是激素治疗。二是免疫抑制剂或糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。三是中医中药治疗。马红珍［5］治疗１例慢性AAN，慢性肾功能不全失代偿期病人，予以中药、虫草制剂、血管紧张素受体拮抗剂等，门诊随防1年，病情尚稳定。俞东容等［6］运用以下中药改善肾损伤：①冬虫夏草及其制剂；②大黄制剂；③川芎及其制剂；④丹参及其制剂；⑤黄芪；⑥鸡血草。另外也有人尝试血管紧张素转换酶抑制剂治疗。

    5  发病机制

    　　有关AAN发病机制目前尚不十分清楚，其确切的发病机制有待进一步的研究。近年来的研究归纳起来，其发病机制主要有以下几个方面： ①AA致肾小管上皮细胞坏死或凋亡：认为AA可以直接损害肾小管上皮细胞，特别是近端小管上皮细胞。②肾小管上皮细胞转分化：近年研究表明，肾小管上皮细胞转分化很可能是肾间质纤维化的重要机制之一［7-8］。③AA引起肾间质成纤维细胞增生或活性增高：Depierreux等报告AA可以使间质成纤维细胞活性明显增高，导致间质细胞外基质增多、间质纤维化和随后发生小血管狭窄［9］。④AA及其DNA加合物触发肾间质纤维化：有研究表明，AA与DNA加成物可以促进肾间质纤维的发生。⑤AA引起小动脉壁增厚、管腔狭窄等病变导致缺血和肾间质纤维化。另外，也有学者认为近端肾小管刷状缘内中性多肽内切酶含量下降或肾组织血清素增高可能与肾间质纤维化有关。

    6  结语

    笔者认为，要在正确使用中草药的前提下，防止其带来的副作用。一方面，必须正视一些中药毒性问题，明确中药也有毒副作用，不要超剂量和超时间服用中药。在应用中药时，须在医生或药师严格指导下，辨证施治，对证用药。

【】
  ［1］VanherghemJL， DepierreuxM， TielemansC，et al.Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women： association with slimming regimen including Chinese herbs.Lancet，1993，341-387.

［2］陈 文，谌贻璞，李 安，等.马兜铃酸肾病的临床与病理表现［J］.中华医学杂志，2001，81(1)：1101-1105.

［3］谌贻璞，陈 文.马兜铃酸肾病存在四种临床病理类型［J］.中华肾脏病杂志，2000，16(6)：406-407.

［4］谌贻璞，陈 文.马兜铃酸肾病的临床病理表现及［J］.中药新药与临床药理，2001，12(6)：391-393.

［5］马红珍，何灵芝，于 伟.马兜铃酸肾病的诊治与转归［J］.浙江临床医学，2004，6(11)：968.

［6］俞东客，毛黎明.马兜铃酸肾病及其防治［J］.浙江中医学院学报，2002，13(8)：494.

［7］Okada H，Danoff TM，Kalluri R，et al. Early role of Fsp1 in epithelial-mesenchymal transformation.AmJPhysiol，1997，273-563.

［8］NgYY，HuangTP，YangWC，et al. Tubular epithelial-myofibroblast transformation in progressive Tubulointerstitial fibrosis in 5/6 neephrectomized rats.KidneyInt，1998，54：864.

［9］Depierreux M，Damme BV， Houte KV，et al.Pathologic aspects of a newly described nephropathy related to the prolonged use of Chinese herbs.AmJKidney Dis，1994，24(2)：172.