炔雌醇醋酸环丙孕酮联合吡格列酮治疗多囊卵巢综合征的临床分析

【摘要】  目的： 探讨炔雌醇醋酸环丙孕酮（达英?35）联合盐酸吡格列酮对多囊卵巢综合征（PCOS）患者内分泌、糖脂代谢的影响. 方法： PCOS合并胰岛素抵抗患者47例口服达英?35和盐酸吡格列酮共3 mo，观察前后F?G评分、卵泡总数及卵巢体积的改变以及性激素、胰岛素抵抗（IR）程度、血清脂联素（APN）、血脂水平的变化. 结果： 治疗前APN与Homa胰岛素抵抗指数（Homa IR）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL?C）呈显著负相关（P＜0.05），与高密度脂蛋白胆固醇（HDL?C）均呈显著正相关（P＜0.05）. 治疗后PCOS患者F?G评分显著降低（P＜0.05），卵泡总数及卵巢体积亦显著降低（P＜0.01）；血清黄体生成素（LH）、LH与卵泡刺激素比值（LH/FSH）、雄烯二酮（A2）水平均显著下降（P＜0.01）；各胰岛素抵抗指标均明显降低（P＜0.01）；TG，LDL?C显著下降（P＜0.01），总胆固醇（TC）亦明显下降（P＜0.05），HDL，APN显著升高（P＜0.05）. 结论： 达英?35联合盐酸吡格列酮治疗PCOS患者，在纠正IR和高雄激素的同时改善了糖脂代谢，与单独用药的治疗方法相比，二者联合用药治疗具有更全面的治疗效果.

【关键词】  盐酸吡格列酮 达英?35 多囊卵巢综合征 胰岛素抵抗 脂联素

　　0引言

　　多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄妇女常见的内分泌及代谢异常性疾病，以高雄激素血症（hyperandrogenemia，HA）、高胰岛素血症（hyperinsulinism，HI）、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、糖脂代谢异常及长期无排卵为特征. 因此，利用胰岛素增敏剂来改善IR、纠正糖脂代谢异常己成为PCOS治疗的研究热点. 盐酸吡格列酮（商品名艾可拓）属第二代噻唑烷二酮类药，是一种胰岛素增敏剂，将其用于PCOS的治疗在国内尚属少数. 研究表明，口服避孕药炔雌醇醋酸环丙孕酮（商品名达英?35）可减轻PCOS的HA症状，改善性激素分泌异常的状态［1］. 但口服避孕药可加重PCOS妇女的IR，不能改善PCOS的异常糖脂代谢状态［2］，因此两者联合用药可能具有改善代谢综合征的优点. 我们将盐酸吡格列酮及达英?35联合用于PCOS患者的前期治疗，观察两种药物联合应用前后PCOS患者性激素及糖脂代谢的改变，以期改善PCOS患者的内分泌环境.

　　1对象和方法

　　1.1对象选择2004?11/2007?09在本生殖中心就诊的PCOS伴IR患者47例，平均年龄（26.9±2.8）岁，平均不育年限（2.91±1.76）a，排除患有肝肾疾病者. PCOS诊断标准参照2003年在荷兰鹿特丹PCOS一致性工作会议上的诊断标准［3］；IR的诊断标准为Homa IR≥2.77［4］. 于治疗前均征得所有入选患者的同意. Beckman Access? courter化学发光免疫分析仪；SN?684型放免自动分析仪；LX?20全自动生化分析仪；Denleydragon Wellscan MK2酶联免疫分析仪.

　　1.2方法

　　1.2.1用药对受试者于月经或孕激素撤退性出血第5日开始口服达英?35（德国先灵公司，批号：140A?3），1片/次，1次/d，21 d后停药，于药物撤退性出血第5日重复用药，同时口服盐酸吡格列酮（商品名：艾可拓，天津武田药品有限公司，批号：050701）15 mg，1/d，两药连续服用3 mo. 于服药前后各检测以下指标1次.

　　1.2.2药物毒副作用检测肝肾功能，记录服药期间是否有恶心、呕吐、头晕、头痛、水肿等不适.

　　1.2.3一般指标测量患者身高(m)、体质量(kg)、腰围、臀围.体质量指数（BMI）及腰臀比（WHR）. BMI＝体质量/身高2，WHR＝腰围/臀围. F?G评分：以WHO通用的F?G评分记录多毛的分布情况及程度［5］.

　　1.2.4卵巢及性激素检查B超观察双侧卵巢的卵泡数及应用椭圆法测定卵巢体积. 用化学发光法检测黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），放射免疫法测定雄烯二酮（A2）.

　　1.2.5血脂及脂联素(Adiponectin，APN)用全自动生化分析仪检测血脂4项：总胆固醇(TC)、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL?C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL?C）.用双抗体夹心ABC?ELISA法检测APN.

　　1.2.6胰岛素抵抗指标用化学发光法检测空腹胰岛素（FIN），用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FBS）. 用稳态模型（Homa model）计算胰岛素抵抗指数（Homa IR = FIN × FBS / 22.5）以及胰岛素分泌指数［Homa β= 20 × FIN /(FBS?3.5)］，综合评价外周组织胰岛素抵抗程度［6］.

　　统计学处理：使用SPSS11.5统计软件，计量资料以x±s表示，其中Homa IR，Homa β为非正态分布，取对数使其正态化，治疗前后的比较采用配对样本t检验，并应用统计软件进行Spearman相关性分析和多元线性回归分析. P＜0.05有统计学意义.

　　2结果

　　2.1用药期间副反应服药期间所有病例肝肾功能均正常，均无恶心、呕吐、头晕、头痛、水肿等不适.

　　2.2前后各种指标的变化治疗后BMI，WHR无明显改变，但有下降趋势；F?G评分显著降低（P＜0.05，表1-４）；卵泡总数及卵巢体积亦显著降低（P＜0.01）；FSH无明显改变，但LH，LH/FSH，A2均显著降低（P＜0.01）；FIN，Homa IR，Homa β均明显降低（P＜0.01）；TG，LDL?C显著下降（P＜0.01），TC亦显著下降（P＜0.05），HDL?C，APN显著升高（P<0.05） .

　　表1多囊卵巢综合征患者治疗前后一般情况（略）

　　aP＜0.05，bP＜0.01 vs 治疗前. BMI：体质量指数；WHR：腰臀比.

　　表2多囊卵巢综合征患者治疗前后性激素水平（略）

　　bP＜0.01 vs 治疗前. LH：黄体生成素；FSH：卵泡刺激素；A2：雄烯二酮.

　　表3多囊卵巢综合征患者治疗前后胰岛素相关指标（略）

　　bP＜0.01 vs 治疗前. Homa IR，Homa β均经过对数转换. FBS：空腹血糖；FIN：空腹胰岛素；Homa IR：Homa胰岛素抵抗指数；Homaβ：Homa β细胞功能指数.

　　表4多囊卵巢综合征患者治疗前后血脂及脂联素水平（略）

　　aP＜0.05，bP＜0.01 vs 治疗前. TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL?G：低密度脂蛋白胆固醇；HDL?C：高密度脂蛋白胆固醇；APN：脂联素.

　　2.3治疗前APN与各指标的相关性分析APN与Homa IR，TG，LDL?C均呈显著负相关（P＜0.05），与HDL呈显著正相关（P＜0.05），与其他指标无显著相关性（表5）.

　　表5多囊卵巢综合征患者治疗前脂联素与其他指标间的相关性分析（略）

　　aP＜0.05

　　3讨论

　　PCOS患者月经稀发、闭经、不孕、多毛、肥胖等症状源于其内分泌及代谢紊乱，其中HA血症及IR?HI血症为主要原因. 研究发现：无论肥胖与否，HI血症对卵巢源性和肾上腺源性的雄激素分泌均起到促进作用，且胰岛素可使肝脏合成的性激素结合球蛋白下降，造成游离睾酮及雌二醇浓度升高，更增加高雄激素的症状. 此外，PCOS患者所具有糖脂代谢异常与IR密切相关. 由此可见，降低雄激素和减轻IR是治疗PCOS的关键. 达英?35是新一代复合口服避孕药，无雄激素活性，能够抑制促性腺激素、卵巢源性和肾上腺源性的雄激素分泌，刺激肝脏合成性激素结合蛋白从而使游离睾酮减少. 盐酸吡格列酮系INS增敏剂，可提高INS敏感性［8］，从而改善PCOS患者IR，继而降低雄激素水平. 因此将二者联合应用既能纠正HA又可以改善IR. 联合用药改善了患者的一般情况. 我们的研究表明，联合用药后患者的BMI，WHR有下降的趋势，但无明显改变，考虑可能与本组患者非肥胖有关. 用药后患者多毛症状得到明显改善，卵泡总数和卵巢体积显著下降，因此考虑两药联合应用可以在一定程度上缓解PCOS患者的多毛等HA症状. 其次，联合用药改善了患者的HA及IR. PCOS患者IR相关指标明显改善，且血清中LH，LH/FSH，A2显著降低. 说明由于胰岛素抵抗的改善使高胰岛素血症得到纠正，并进而改善了卵巢的微环境.

　　联合用药也改善了患者的糖脂代谢. APN是由脂肪细胞分泌的血浆蛋白，通过干预机体糖脂代谢途径，参与了IR相关疾病的发生过程，低APN血症的程度与IR及HI具有显著相关性［9］. 我们的结果显示，用药前PCOS患者血清中的APN处于低水平，且与Homa IR，TG，LDL?C呈显著负相关，与HDL均呈显著正相关. 说明APN水平降低与INS敏感性下降相平行，合并IR时APN进一步下降. 推测APN可能是PCOS患者调节INS敏感性的重要细胞因子之一. 联合用药后PCOS患者血清APN明显升高，且患者异常的糖脂代谢状况得到明显改善，考虑联合用药可能对PCOS患者后期并发症的预防起到了作用，有可能减少PCOS患者发展为2型糖尿病的风险.

　　由于盐酸吡格列酮具有无遗传毒性，无药物致癌性等特点，与其它唑烷二酮类药胰岛素增敏剂相比较无肝功能损害，且其用药量小、显效快，无恶心、呕吐等副反应，易被患者接受，因此可安全应用于育龄妇女. 本研究中，盐酸吡格列酮联合达英?35治疗PCOS患者，在纠正IR和HA的同时，改善了糖脂代谢，与单独用药的治疗方法相比，二者联合用药治疗具有更全面的治疗效果. 因此，达英?35联合盐酸吡格列酮是治疗PCOS的又一有效方案.

【】
  　　［1］ 陆湘, 汪玉宝, 张炜, 等. 达英?35对非肥胖、非胰岛素抵抗多囊卵巢综合征胰岛素敏感性的影响［J］. 实用妇产科杂志, 2004, 20(6): 340-342.

　　［2］ Cagnacci A, Paoletti AM, Renzi A. Glucose metabolism and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome during therapy with oral contraceptives containing cyproterone acetate or desogestrel［J］. Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(8): 3621-3625.

　　［3］ The Rotterdam ESHRE/ASRM?sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long?term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS)［J］. Hum Reprod, 2004, 19(1): 41-47.

　　［4］ Bonora E, Kiechl S, Willeit J,et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study［J］. Diabetes，1998, 47(10): 1643-1649.

　　［5］ 曹泽毅. 中华妇产［M］. 北京: 人民卫生出版社, 1999: 2177-2216.

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　　［7］ Diamanti?Kandarakis E, Baillargeon JP, Lurno MJ, et al. A modern medical quandary: polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and oral contraceptive pills［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(5):1927-1932.

　　［8］ 常桂霞, 崔建男, 吴才凤, 等. 吡格列酮对多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者的疗效观察［J］. 妇产科临床杂志, 2007, 8(3): 189-191.