尼群地平-泊洛沙姆188固体分散体的制备

【摘要】  目的:制备尼群地平-泊洛沙姆188固体分散体，提高其溶出速度和程度。方法:以泊洛沙姆188为载体，按不同比例用熔融法制备固体分散体，测定其在水中的溶解度，并进行体外溶出度研究。结果:随载体所占比例增加，药物在水中的溶解度增加，固体分散体的体外溶出速度明显快于原料药，且随载体比例增大而增加，药物与载体比例为1：4最佳。结论:尼群地平-泊洛沙姆188固体分散体能显著提高药物的溶出速度和程度，有利于提高其剂型的生物利用度。

【关键词】  尼群地平 固体分散体 泊洛沙姆188 溶出试验

   尼群地平(Nitrendipine，NTD)为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，主治高血压，尤其适于伴有冠心病的高血压患者[1]。其溶解度较小，为难溶性黄色粉末，且生物利用度低[2]。泊洛沙姆188为一种表面活性剂类载体材料，在水中有较好的溶解度，载药量大，毒性小，熔点低，为常用固体分散体载体材料。本研究用熔融法制备不同比例的尼群地平-泊洛沙姆188固体分散体，并测定了其水中溶解度和体外溶出度。

    1  仪器和试药

    1.1  仪器  XINMAO UV-7502PC型紫外可见分光光度计（上海欣茂仪器有限公司生产），D-800型智能药物溶出仪（天津天大仪器有限公司生产），天平（BS 300S-WEI德国Sar-torius生产），S-3000N 扫描电镜（日本Hitachi公司生产）。

    1.2  试药  尼群地平（温州康达化工科技有限公司，99.25%，批号270101），泊洛沙姆188（德国BASF，批号WPWA544C，进口分装），尼群地平对照品（药品生物制品检定所提供），其他试剂均为分析纯。

    2  方法和结果

    2.1  尼群地平固体分散体的制备  按一定比例称取尼群地平与泊洛沙姆188，先将载体加热熔融，再慢慢加入尼群地平，搅拌至得到均匀的黄色透明的液体，迅速冷却并于-20 ℃的冰箱放置过夜，冷冻固化后置于干燥器中，待脆化后取出，研磨成细粉，过80目筛备用。

    2.2  体外溶出度实验

    2.2.1  测定波长的选择：以0.1 mol/L HCl-乙醇（70:30）为溶剂[3]，取尼群地平溶液进行紫外扫描，结果药物在237 nm有最大吸收。

    2.2.2  标准曲线的制备：精密称定尼群地平对照品14 mg，于25 ml容量瓶中，加入无水乙醇溶解并稀释至刻度，分别精密量取0.125 ml、 0.25 ml、0.5 ml、1 ml 、2 ml，于50 ml容量瓶中用0.1 mol/L HCl-乙醇（70：30）稀释至刻度，237 nm波长处测定吸光度。得到药物浓度与吸收度的回归方程：A=0.0783C+0.004 (r=0.9995)，浓度范围：1.4～44.8μg/ml。

    2.2.3  回收率实验  精密称取1:4固体分散体适量（相当于尼群地平14 mg）各20份，其中5份测定固体分散体中尼群地平含量，其余l5份分别精密加入尼群地平对照品液使成浓度为1.4μg/ml、22.4μg/ml、44.8μg/ml尼群地平液各5份，按“2.2.2”项测定，并回收率。结果平均回收率为99.52%，RSD=0.78%(n=5)。

    2.2.4  水中溶解度的测定：分别取尼群地平药物、尼群地平与载体不同比例的固体分散体，溶于10 ml蒸馏水中，室温下磁力搅拌24 h后用0.45μm的微孔滤膜过滤，取续滤液1 ml，用0.1 mol/L HCl-乙醇（70：30）定容至25 ml的容量瓶中，紫外分光光度法237 nm处测吸光度。结果见表1。

    2.2.5  溶出度的测定：按药典2005年版对尼群地平片溶出度的测定方法[3]进行测定。精密称定尼群地平及其固体分散体适量(相当于尼群地平10 mg)，置转篮中(转篮底垫微孔滤膜)，释放递质为0.1 mol/L HCl-乙醇（70:30），体积为900 ml，温度为（37±0.5）℃，转速为100 r/min。分别在5 min、10 min、20 min、30 min、60 min时抽取溶出液5 ml，并补加5 ml空白递质，经0.45μm微孔滤膜滤过的续滤液在237 nm处测定吸光度，以溶出递质为空白。药物溶出百分数。结果见图2。

    结果表明：固体分散体大大增加了尼群地平的体外溶出度。随载体量的增加，溶出速度增加，固体分散体的溶出速度顺序为：尼群地平:泊洛沙姆188，1:1<1:2<1:4<1:6<1:8。其中1:4、1:6、1:8的固体分散体在60 min中100%溶出，但1:6和1:8易造成药物突释，故选择1:4为最佳。

    2.3  固体分散体扫描电镜图  将粉末样品用吸耳球吹散于铜片上的双面胶表面，喷金后，用扫描显微镜观察。在一个加速电压为10.0 kV下观察固体分散体的表面结构。结果如图3。

    由图可知，尼群地平固体分散体结构致密，表面光滑。

    3 讨论          

    固体分散体能改善药物的分散状态，使用亲水载体能大大增加药物的溶解性能[4，5]。因此，本研究以泊洛沙姆188为载体制备尼群地平固体分散体，结果显示尼群地平在水中的溶解度大大增加，同时药物的溶出速度和程度也显著提高，有利于提高其剂型的生物利用度。尼群地平-泊洛沙姆188固体分散体制备方法简单，适用于化生产。

【】
  [1] 朱兆恩.尼群地平控释片的释放度测定[J].中国药学杂志,1999,19 (3):133-144.

[2] 朱哲英,毛凤斐,朱家壁.尼群地平缓释片剂的研究[J].中国医药工业杂志,1990,21 (11) :499-502.

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社，2005.168-170.

[4] Smikalla MM, Urbanetz NA. The influence of povidone K17 on the storage stability of solid dispersions of nimodipine and polyethylene glycol[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2007,66(1):106-112.

[5] 陆彬.药物新剂型与新技术[M].第2版.北京:人民卫生出版社,2005. 14-15.