戊酸雌二醇与阿司匹林联合应用对诱发排卵周期子宫内膜发育及临床妊娠率的影响

【摘要】  目的:观察戊酸雌二醇与阿司匹林联合应用对氯米芬（CC）促排卵周期子宫内膜发育及临床妊娠率的影响。方法:对75例原因不明性排卵障碍的病人进行前瞻性研究。根据随机应用不同的药物分为氯米芬组（Ⅰ组），氯米芬＋阿司匹林组（Ⅱ组），氯米芬＋阿司匹林＋补佳乐组（Ⅲ组），每组25例，同时选取25例因男方因素就诊，排卵正常的不孕妇女为对照组。观察三组病人HCG日子宫内膜厚度、子宫内膜类型、子宫动脉搏动指数（PI）、子宫动脉血流阻力指数（RI）；排卵后7 d子宫内膜厚度、孕酮（P）水平、PI、RI及临床妊娠率。结果:Ⅰ组病人HCG日子宫内膜厚度、A型内膜所占比例和黄体中期子宫内膜厚度显著低于对照组，而PI值、RI值显著高于对照组；Ⅱ组和Ⅲ组病人HCG日子宫内膜厚度、A型内膜所占比例、排卵后7 d子宫内膜厚度显著高于Ⅰ组，PI值和RI值低于Ⅰ组；Ⅲ组排卵后7 d P水平、临床妊娠率显著高于Ⅰ组和Ⅱ组。结论:戊酸雌二醇与阿司匹林联合应用可以改善氯米芬促排卵引起的子宫内膜发育不良，有助于提高临床妊娠率。

【关键词】  戊酸雌二醇 阿司匹林 子宫内膜 妊娠率

    Abstract:  Objective:To study the effects of progynova along with aspirin on endometrial development and clinical pregnancy rate in ovulation induction cycle. Methods: A prospective study involved total 75 patients as observation group with unexplained anovulation problems was performed. The observation group was divided into 3 groups randomly, which were treated with clomiphene citrate (CC)only, CC added with aspirin, and CC added aspirin along with progynova respectively. Endometrial thickness, echogenic pattern of the endometrial and pulsatility index(PI) and resistant index(RI) of uterine artery as well as Progesterone (P) and cilinical pregnancy rate were determined. Results: All endometrial thickness on hCG day and the 7th day after ouvlation as well as A-type echogenic rate of groupⅠwere lower than that of control group, and PI and RI were higher than that of the control group. Endometrial thickness on hCG day and the 7th day after ouvlation and A-type echogenic rate of group Ⅱ and group Ⅲ were higher than that of groupⅠ, PI and RI were lower than that of groupⅠ.Progesterone on the 7th day after ovulation and cilinical pregnancy rate of group Ⅲ were higher than that of groupⅠand group Ⅱ.Conlusion: Progynova along with aspirin may reverse the side effects of CC on endometrial development and increase clinical pregnancy rate.

    Key words:   Progynova；aspirin；endometrial development；clinical pregnancy rate

    氯米芬是促排卵的一线药物，其抗雌激素作用对子宫内膜的容受性的损害，导致临床上的高排卵率和低妊娠率一直是临床医师努力解决的问题[1]。近年来的研究表明，小剂量的阿司匹林或雌激素与氯米芬合用可以改善氯米芬所致的内膜菲薄状态并提高子宫内膜的容受性[2，3]。本研究目的在于观察小剂量戊酸雌二醇(商品名补佳乐)与阿司匹林联合应用是否可以改善氯米芬所致的子宫内膜发育不良以及是否可以提高妊娠率。

    1  材料与方法

    1.1  研究对象  选择2005年11月至2006年10月就诊于温州医学院第二附属生殖健康中心的不明原因排卵障碍的不孕妇女共75例作为观察组。所有患者均符合如下标准：①卵泡早期内分泌激素全套包括促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）和泌乳素（PRL）均正常。②子宫输卵管造影提示输卵管通畅。③近3个月内未服用任何激素类药物。④排除其他内分泌疾病。⑤男方检查精液常规正常。观察组患者年龄22～35岁，平均（26.8±3.1）岁，不育年限2～7年，平均（2.6±0.9）年。根据应用不同的药物分为氯米芬组（Ⅰ组），氯米芬＋阿司匹林组（Ⅱ组），氯米芬＋阿司匹林＋补佳乐组（Ⅲ组）。同时选取25例因男方因素就诊，排卵正常的不育妇女为对照组。对照组年龄年龄21～35岁，平均（26.3±3.3）岁，不育年限2～8年，平均（2.7±0.8）年。

    1.2  研究方法

    1.2.1  分组及服药方法：Ⅰ组：月经周期的第3～5天开始口服氯米芬50 mg/d，连用5 d；Ⅱ组：氯米芬用药方案及剂量同Ⅰ组，口服氯米芬的同时阿司匹林100 mg/d,分两次口服至卵泡成熟日即HCG日；Ⅲ组：氯米芬＋阿司匹林方案与剂量同Ⅱ组，在口服氯米芬和阿司匹林的同时口服补佳乐2 mg/d，分两次口服，至HCG日。

    1.2.2  观察指标及方法：3组均于月经周期的第10天开始超声连续监测卵泡发育，当卵泡直径≥1.8 cm时，每日测定尿促黄体生成素（LH），当LH呈（＋）时，肌肉注射HCG 10000IU，HCG注射后36～48 h内，以超声图像显示成熟卵泡消失日作为排卵日。①内膜厚度和类型测定：沿中间矢状面显示子宫剖面，测定垂直于中线反射波的子宫前后肌层与内膜交界面的最大距离。内膜类型按韩玉芬提示方法[4]将子宫内膜形态学分A型、B型和C型。②子宫动脉搏动指数（PI）和子宫动脉血流阻力指数（RI）的测定：在子宫颈内口水平（最大卵泡侧）纵向扫描，显示子宫动脉，彩色超声仪自动进行多普勒频谱的图像分析，获得血流的PI和RI。③根据超声显示成熟卵泡消失确定有排卵或HCG注射后36 h即预测排卵日后7 d血清孕酮（P）水平≥10 ng/ml确定有排卵，排卵率；每组妊娠患者例数与排卵人数的比值计算临床妊娠率。④于排卵后7 d抽血测定血清孕酮（P），批内误差、批间误差均符合要求。

    1.3  统计学处理方法  计量资料采用±s表示，各组均数之间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD法；计数资料用率表示，组间比较采用x2检验；采用SPSS10.0软件进行统计学分析，P＜0.05有统计学意义。

    2  结果

    2.1  三组促排卵周期子宫内膜的发育情况  无论是HCG日还是排卵后7 dⅠ组子宫内膜厚度和A型子宫内膜所占比例显著低于对照组，Ⅱ组和Ⅲ组子宫内膜厚度及A型子宫内膜比例高于Ⅰ组。具体见表1。

    2.2  HCG日和排卵后7 d子宫动脉搏动指数（PI）和阻力指数（RI）  HCG日Ⅰ组PI值和RI值高于对照组，Ⅱ组和Ⅲ组PI值和RI值显著低于Ⅰ组；排卵后7 dⅠ组PI值高于对照组，Ⅱ组和Ⅲ组PI值低于Ⅰ组、RI值与Ⅰ组差异无显著性。Ⅱ组和Ⅲ组组间比较差异无显著性。具体见表2。

    2.3  三组病人排卵率、排卵后7天孕酮水平及临床妊娠率见表3。

    3  讨论

    3.1  子宫内膜厚度、类型与妊娠  以往有研究认为适宜的子宫内膜可以使妊娠率增加,A型子宫内膜的着床率显著高于B型和C型[5]。Hsieh YY等[6]认为小剂量阿司匹林仅可以改善子宫内膜的类型，与子宫内膜的厚度无关。本研究中促排卵同时加用阿司匹林，A型内膜所占比例增加及子宫内膜增厚显著，因此本研究认为阿司匹林能够从改善子宫内膜类型及增加子宫内膜厚度两方面来纠正氯米芬所致的内膜发育不良，提高妊娠率。其机制可能与增加子宫动脉血流，上调子宫内膜的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），改善子宫内膜的容受性有关[7]。本研究Ⅲ组中，在上述作用的基础上增加了小剂量的补佳乐,尽管子宫内膜厚度、子宫动脉血流、A型子宫内膜比例无显著变化,但排卵率及临床妊娠率较Ⅱ组增加显著（P＜0.05）,说明在阿司匹林改善子宫内膜容受状态的同时合用雌激素，可消除CC的抗雌激素作用，进一步上调ER的表达[8]，二者产生协同作用，提高促排卵周期的排卵率和临床妊娠率。

    3.2  子宫动脉血流与妊娠  研究表明观察子宫内膜厚度结合血流分析等指标可以预测子宫内膜的容受性[9]，本研究中氯米芬组PI显著高于对照组（P＜0.05），表明CC促排卵过程可以使子宫动脉血流的阻力增加，子宫的血流供应受到影响，这也被认为是CC诱导排卵后低妊娠率的另一个重要原因。Hsieh YY等[6]研究发现小剂量阿司匹林对子宫动脉血流无影响，而本研究中，Ⅱ、Ⅲ组病人HCG日PI、RI以及黄体中期PI值均显著下降，提示阿司匹林不但可以增加子宫内膜厚度、改善子宫内膜类型，还可以通过增加子宫动脉血流来进一步提高妊娠率。而Ⅱ组和Ⅲ组组间比较差异无显著性则说明雌激素只能通过上调ER表达，使内膜对循环中雌激素敏感性增加来改善内膜发育，而与子宫血供无关。

    3.3  黄体功能与妊娠  黄体功能直接影响不育妇女的临床妊娠率。传统将种植窗期子宫内膜厚度及排卵后1 w的孕酮水平作为黄体功能的指标，本研究观察组三组患者黄体中期子宫内膜厚度并无显著差异，但孕酮水平Ⅲ组患者高于Ⅰ组和Ⅱ组，表明氯米芬联合阿司匹林促排卵同时小剂量雌激素的加入可以增加黄体功能，有助于提高临床妊娠率。

【】
  [1]Sereepapong W,Suwajanakom S,Triratanachat S,et al.Effects of clomiphene citrate on the en dometrium of regularly cycling woman[J]. Fertil Steril ,2000,73(2):287-291.

[2]杨海虹,叶碧绿,吕杰强,等.小剂量补佳乐在诱导排卵中对子宫内膜发育的影响[J].妇产科临床杂志,2004,5 (6):430-433.

[3]郭玉琪,刘义,丁玉莲,等.小剂量阿司匹林对促排卵子宫内膜发育的影响[J].中华妇产科杂志2002,37 (6):369-371.

[4]韩玉芬,敬文娜,张巧平,等. 几种药物对诱导排卵周期中子宫内膜发育的影响[J]. 中国计划生育学杂志2006,14(7):174-176.

[5]余敏,曹云霞,赵济华,等.宫腔内人工授精中子宫内膜超声类型及厚度与妊娠的关系[J] .安徽医科大学学报,2001,36 (5): 362-363.

[6]Hsieh YY,Tsai HD,Chang CC,et al. Low-dose aspirin for infertile women with thin endometrium receiving intrauter-ine insemination a prospective,randomized study[J]. J Assist Reprod Genet,2000,17(3):174-177.

[7]郭玉琪,刘义,丁玉莲,等.小剂量阿司匹林在诱发排卵中对子宫内膜形态的影响[J].生殖医学杂志,2002,11(4):203-205.

[8]杨海虹,高宝辉,金慧佩.小剂量雌激素对诱导排卵增殖期子宫内膜的影响[J].中国妇幼保健,2005,20 (12):1447-1449.

[9]于晓兰,左文莉,吴北生.克罗米酚对子宫内膜发育、血管生成和子宫血流的影响.中国临床药杂志,2004,20(3):175-178.