厄贝沙坦联合人胰岛素治疗糖尿病肾病36例临床观察

【摘要】  目的 观察厄贝沙坦和人胰岛素联合糖尿病肾病患者的效果。方法 72例符合入选标准的糖尿病肾病患者均为2型糖尿病，随机分为两组。A组为观察组，予常规治疗基础上加厄贝沙坦和人胰岛素；B组为对照组，予除血管紧张素转换酶抑制剂以外的其他药物控制血压，并予口服药物降糖。两组于治疗前及治疗第3个月和第6个月分别抽血测定空服血糖（FBG）、餐后2h血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、血清白蛋白（Alb）、24h尿蛋白定量（24h Upro），并作同组不同阶段及组间的比较。结果 A组经治疗后无论是FBG、PBG、HbA1c及24h Upro于3个月及6个月均有了显著下降（P＜0.05），尤其是24h Upro 6个月较3个月有更进一步下降（P＜0.05）。B组3个月时上述指标亦有改善（P＜0.05），但6个月较3个月相比没进一步优势。治疗6个月后两组疗效相比较，A组24h Upro下降更显著（P＜0.05）。结论 在糖尿病肾病及早使用厄贝沙坦和人胰岛素治疗，能更好地延缓肾功能的恶化。

【关键词】  厄贝沙坦；胰岛素；治疗应用；糖尿病肾病

　　糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者最主要的微血管并发症之一。据美国等西方国家统计资料［1，2］表明，糖尿病肾病已跃升为终末期肾功能衰竭的首位病因，而目前我国糖尿病肾病发病亦呈上升趋势。DN病理改变的主要特征为肾小球基底膜增厚，早期临床表现为尿微量蛋白的增高［3］，此时应用血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂（ACEI）、抗凝、弹性蛋白酶等治疗效果显著，但一旦至临床蛋白尿期则疗效较差，往往病情继续发展到肾功能不全，尿毒病期。我科近5年来应用厄贝沙坦联合人胰岛素治疗DN临床蛋白尿期36例取得很好的效果，现将结果报告如下：

　　1  对象与方法

　　1.1  对象  72例DN患者，来源于2000～2005年内科住院病人，出院后跟踪随访半年以上。入选标准：2型糖尿病（符合1997年美国糖尿病协会诊断标准）；伴有蛋白尿，定性定量3次以上阳性，排除其他可能肾脏病变；血肌酐（SCr）≤265.2mmol/L，24h尿蛋白定量（24h Upro）＞0.5g，糖化血红蛋白（HbA1c）≤10%，有高血压者坐位血压≤26.6/14.63kPa，正常血压者收缩血压≥13.3kPa。随机分为两组，A组为治疗观察组（n=36），男16例，女20例，年龄17～72岁，病程4～20年；高血压24例，水肿10例，大量蛋白尿5例（24h Upro＞3.0g）。B组为对照组（n=36），男19例，女17例，年龄30～68岁，病程3～18年；高血压20例，水肿11例，大量蛋白尿7例。

　　1.2  方法  两组在常规抗凝、降脂、低蛋白饮食治疗的基础上，A组加用厄贝沙坦150mg/d，人胰岛素分2～4次皮下注射，根据血糖调整剂量。B组予口服药物降糖，予血管紧张素转换酶抑制剂以外的降压药物，其中抗凝药物统一使用肠溶阿司匹林0.1g/d，降脂据结果使用贝特类或他汀类药物，治疗期间尽量将血压控制于靶目标≤18.62/10.64kPa，以减少血压对研究结果的比较。所有病例于治疗前及治疗3个月、6个月时抽血测定空服血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、SCr、血尿素氮（BUN）、HbA1c、血清白蛋白（Alb）、24h Upro，然后作治疗前后及组间比较。

　　1.3  统计学处理  计量资料采用t检验。

　　2  结果
   
　　前两组间各项生化指标差异无显著性，治疗期间A组发生低血糖反应的例数较B组多，但差异无显著性。治疗后两组在血压控制方面差异无显著性。在BUN、Alb、SCr方面A组控制得更好，B组SCr有恶化，但与治疗前及两组间比较差异无显著性。FBG、PBG、HbA1c于治疗3个月后较治疗前两组均有了明显下降（P＜0.05），于治疗6个月后仍能保持优势（P＜0.05），但与3个月时相比，P＞0.05。在A组，24h Upro在治疗后显著下降（与治疗前相比，3个月时P＜0.05，6个月时P＜0.01），且6个月较3个月效果更显著（P＜0.05）。在B组，治疗后24h Upro有显著下降（与治疗前相比，3个月时P＜0.05，6个月时P＜0.05），但6个月较3个月没有进一步下降。两组之间，在降尿白蛋白这项指标上，于治疗3个月时A组便开始显出优势（P＜0.05），且延至6个月。

　　表1  两组患者治疗前后各生化指标的变化（略）

　　3  讨论
   
　　糖尿病状态下肾内肾素—血管紧张素系统RAS异常活跃，引起肾小球血流动力学紊乱，加重蛋白尿［4］。低蛋白饮食可减少DN患者尿蛋白排泄量，延缓肾小球滤过率下降的速度［5］。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是活性最强的内源性缩血管物质之一，AngⅡ在DN中的作用，于血流动力学方面，认为RAS的局部激活引起AngⅡ增加导致肾小球高滤过，球内高压，最终致肾小球硬化；于非血流动力学方面，AngⅡ能促进多种细胞因子的生成和细胞增殖、基质积聚［6］，并与高糖协同作用促进DN发生及。厄贝沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体阻断剂能通过以上机制，发挥肾脏保护作用。有研究显示［7］，厄贝沙坦可减轻2型糖尿病大鼠肾组织结构与功能的损害；它可明显扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压，减少尿蛋白排泄。AT1拮抗剂能在受体水平上更直接彻底地阻断AngⅡ的作用，且可阻断非ACE来源的AngⅡ，并避免了ACEI因非特异性抑制造成的副作用［6］。近年来更有研究［8］的A级证据显示，有微量蛋白尿的2型糖尿病高血压患者，血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）为首选药物。
   
　　人胰岛素可明显抑制糖尿病肾小球胞膜蛋白激酶（PKC）活性，并减轻肌酐清除率（Ccr）增加和肾脏肥大，这可能是胰岛素抑制了血糖，减少十二烷基二氨基甘氨酸氯化物（DAG）的从头合成，抑制PKC活性增加，从而缓解糖尿病肾小球高滤过和细胞外物质（ECM）积聚，延缓糖尿病发展［4］。大多数口服降糖药均经肾脏代谢和廓清，至尿毒症期，药物出现蓄积，增加低血糖和中毒的危险性。有专家认为［9］对Scr达200μmol/L的病人，应开始使用胰岛素治疗，停用任何磺脲类药物。人胰岛素，特别是单组分人胰岛素，使用后可减少过敏反应，耐药性等。
   
　　随着的发展和人均寿命的延长，我国糖尿病的患病率正在剧增。据报道［5］，2型DN患者糖尿病肾病患病率为20%～25%。除非在DN的初始阶段即通过积极的综合治疗，使之逆转。否则，一旦进入肾功能不全阶段将无根治方法。而为避免口服降糖药对肾脏的不良反应，一般主张尽早使用胰岛素控制血糖［5］。本研究显示，在糖尿病临床蛋白尿期联合使用厄贝沙坦和人胰岛素对阻止肾功能的恶化起到相当积极的作用，于治疗3个月、6个月时各生化指标均比治疗前显著改善（P均<0.05或0.01）。故笔者认为，在临床蛋白尿期甚至更早期的微量白蛋白尿期即使用包括ACE抑制剂或ARBs和人胰岛素在内的综合治疗，可更有效地减少蛋白尿，延缓肾功能的恶化。在治疗期间，密切注意低血糖的反应，及时补糖及调整胰岛素剂量。

【文献】
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　　［3］ 史虹莉，方京冲，沈稚舟，等.弹性蛋白酶片对糖尿病肾病疗效观察［J］.中华内分泌代谢杂志，1998，14（3）：196.

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　　［5］ 郑法，章友康，陈香美，等.肾脏病临床与进展［M］.北京：人民军医出版社，2005：83-98.

　　［6］ 阮昱，李红.糖尿病肾病的治疗进展［J］.实用内科杂志，2003，23（1）：58-59.

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　　［8］ American Diabetes Association： Diabetic Nephropathy ［J］.Diabetes Care，2002，25：S85-S89.

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